治疗湿性年龄相关性黄斑变性的方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、根据本发明的各种实施例且在广泛实验之后，本发明人已发明一种包含活性药物成分(api)及可生物蚀解的聚合物的新颖的可生物蚀解的药物递送插入物，及使用此插入物的方法。此插入物尤其可用于向眼睛局部递送有效量的api。另外，该插入物提供api的持续释放。在一些方面中，插入物提供api的持续释放的时段几乎与插入物在眼睛中完全蚀解所需的时段同步。

2、此类插入物可经眼内，例如玻璃体内、脉络膜上、前房内或结膜下施用。例如，插入物可经由针头或套管置放以用于玻璃体内注射。因此，在一些方面中，本发明涉及一种药物递送插入物，其可递送有效眼内浓度的api，同时递送低全身性浓度的api，以降低毒性风险或其他非所需副作用。

3、因此，在一些方面中，本发明涉及插入物的用途，其用于通过局部(例如，眼内)施用api或其药学上可接受的盐来治疗或预防本文所描述的眼部疾病。

4、在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，该方法包括：评估中央凹下视网膜内积液(irf)是否存在于经诊断患有湿性amd的眼睛中，其中该眼睛在人类对象中，且若未检测到中央凹下irf，则向该眼睛施用包含伏罗尼布(vorolanib)或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该插入物释放约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布，持续至少60天。

5、在其他方面中，本发明提供一种用于治疗湿性amd的方法，该方法包括：向经诊断患有湿性amd的眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该眼睛在人类对象中且在基线处未在该眼睛中检测到中央凹下irf，其中该插入物释放约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布，持续至少60天。

6、在另外其他实施例中，本发明提供一种用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，该方法包括：评估中央凹下视网膜内积液(irf)是否存在于经诊断患有湿性amd的眼睛中，其中该眼睛在人类对象中，且若未检测到中央凹下irf，则向该眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该插入物在30天时段内的平均药物释放速率为约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。

7、在其他方面中，本发明提供一种用于治疗湿性amd的方法，该方法包括：向经诊断患有湿性amd的眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该眼睛在人类对象中且在基线处未在该眼睛中检测到中央凹下irf，其中该插入物在30天时段内的平均药物释放速率为约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。

8、在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：评估中央凹下视网膜内积液(irf)是否存在于经诊断患有该后眼部病症的眼睛中，其中该眼睛在人类对象中，且若未检测到中央凹下irf，则向该眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该插入物释放约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布，持续至少60天。

9、在其他方面中，本发明提供一种用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：向经诊断患有该后眼部病症的眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该眼睛在人类对象中且在基线处未在该眼睛中检测到中央凹下irf，其中该插入物释放约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布，持续至少60天。

10、在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：评估中央凹下视网膜内积液(irf)是否存在于经诊断患有该后眼部病症的眼睛中，其中该眼睛在人类对象中，且若未检测到中央凹下irf，则向该眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该插入物在30天时段内的平均药物释放速率为约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。

11、在其他方面中，本发明提供一种用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：向经诊断患有该后眼部病症的眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该眼睛在人类对象中且在基线处未在该眼睛中检测到中央凹下irf，其中该插入物在30天时段内的平均药物释放速率为约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。

12、此外，本发明提供一种用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：向经诊断患有后眼部病症的眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中在该眼睛中cst为500μm或更小，其中该插入物释放约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布，持续至少60天。

13、在其他实施例中，本发明提供一种用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：评估经诊断患有该后眼部病症的眼睛中的中心视网膜厚度(cst)是否为500μm或小于500μm，若cst为500μm或小于500μm，则向该眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该插入物在30天时段内的平均药物释放速率为约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。

14、在另外其他实施例中，本发明提供用于治疗后眼部病症的方法，该方法包括：向经诊断患有该后眼部病症的眼睛施用包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐的眼部药物递送插入物，其中该眼睛中的cst为500μm或500μm，其中该插入物在30天时段内的平均药物释放速率为约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。

15、在方法的一些方面中，后眼部病症为湿性amd。

16、在方法的其他方面中，后眼部病症为糖尿病性黄斑水肿。

17、在方法的另外其他方面中，后眼部病症为糖尿病性视网膜病变。

18、在方法的其他实施例中，后眼部病症为非增生性糖尿病性视网膜病变。

19、在方法的其他实施例中，后眼部病症为视网膜静脉阻塞。在一些实施例中，眼部药物递送插入物施用至在基线处cst小于500μm、400μm、350μm、300μm、250μm或200μm的眼睛。在一些实施例中，眼部药物递送插入物施用至在施用插入物当天cst小于500μm、400μm、350μm、300μm、250μm或200μm的眼睛。

20、在其他实施例中，眼部药物递送插入物施用至在基线处cst为500μm或小于500μm、400μm或小于400μm、350μm或小于350μm、300μm或小于300μm、250μm或小于250μm或200μm或小于200μm的眼睛。在另外其他实施例中，眼部药物递送插入物施用至在施用当天cst为500μm或小于500μm、400μm或小于400μm、350μm或小于350μm、300μm或小于300μm、250μm或小于250μm或200μm或小于200μm的眼睛。

21、例如，眼睛中的基线处cst为350μm或小于350μm，向该眼睛中施用眼部药物递送插入物。或者，眼睛中的施用当天的cst为350μm或小于350μm，向该眼睛中施用眼部药物递送插入物。

22、在方法的一些方面中，眼睛未经伏罗尼布治疗。

23、在方法的一些方面中，插入物包含含有伏罗尼布或其药学上可接受的盐及基质聚合物的固体基质核心。在一些实施例中，基质聚合物为聚乙烯醇(pva)。在一些实施例中，插入物中基质聚合物的量为约1％w/w至约15％w/w。

24、在方法的一些实施例中，插入物中伏罗尼布或其药学上可接受的盐的量为约60％w/w至约98％w/w。在其他实施例中，插入物中伏罗尼布或其药学上可接受的盐的量为约85％w/w至约99％w/w。

25、在方法的一些实施例中，插入物能够在440天内蚀解至少90％。在其他实施例中，插入物包含约200μg至约2000μg的伏罗尼布或其药学上可接受的盐。

26、在方法的一些实施例中，插入物经由20至27规格针头或套管通过玻璃体内注射施用。在一些实施例中，插入物的长度为约1mm至约10mm。在一些实施例中，1至6个插入物被注射。在其他实施例中，全部插入物中的伏罗尼布的总量为约600μg至约6000μg。在方法的其他实施例中，一个或多于一个眼部药物递送插入物递送约1μg/天至约50μg/天的总平均日剂量的伏罗尼布，持续至少90天。

27、在方法的其它实施例中，插入物释放约0.1μg/天至约30μg/天的伏罗尼布，持续至少90天。在另外其他实施例中，插入物释放约0.1μg/天至约30μg/天的伏罗尼布，持续至少120天。

28、在方法的一些实施例中，自施用插入物之日起至少120天，眼睛不需要补充治疗。

29、在其他实施例中，在施用插入物后120天之日，眼睛的最佳矫正视力(bcva)相对基线的变化为丧失≤5个etdrs字母。在另外其他实施例中，在施用插入物后120天之日，眼睛的最佳矫正视力(bcva)相对基线的变化为丧失≤10个etdrs字母。在一些实施例中，在施用插入物后120天之日，眼睛的最佳矫正视力(bcva)相对基线的变化为丧失≤15个etdrs字母。在一些实施例中，在施用插入物后120天之日，眼睛的最佳矫正视力(bcva)相对基线的变化为增加≥5个etdrs字母。

30、在方法的其他方面中，在施用插入物后120天之日，眼睛的最佳矫正视力(bcva)相对基线的变化为增加≥10个etdrs字母。在另外其他方面中，在施用插入物后120天之日，眼睛的最佳矫正视力(bcva)相对基线的变化为增加≥15个etdrs字母。在其他实施例中，自施用插入物之日起至少180天，对象的ivi问卷综合评分相对基线未显著增加。

31、本文描述可用于本发明的方法中的插入物的额外实施例。因此，上文所描述的方法不限于仅具有上文所描述的特性(诸如药物释放速率及插入物蚀解速率)的插入物的施用。

32、例如，在一些实施例中，插入物不具有涂层。在另外其他实施例中，基质聚合物为pva。

33、在一些实施例中，插入物包含基本上围绕核心的涂层。在其他实施例中，插入物还包含递送端口。在一些实施例中，涂层包含pva。

34、在另外其他实施例中，基质聚合物为pva且涂层包含与该基质聚合物不同级别的pva。

35、在方法的一些方面中，插入物在约60℃至约120℃下固化约200分钟至约1440分钟。

36、在方法的一些实施例中，眼部药物递送插入物包含固体基质核心，该固体基质核心包含基质聚合物及伏罗尼布或其药学上可接受的盐，其中插入物中伏罗尼布或其药学上可接受的盐的量为约10％w/w至约98％w/w，其中插入物的药物释放速率在95天内为约0.01μg/天至约100。在另一实施例中，插入物中伏罗尼布或其药学上可接受的盐的量为约60％w/w至约98％w/w。

37、在其他实施例中，插入物还包含基本上围绕核心的涂层。在一些实施例中，涂层的量为插入物的约5％w/w至约20％w/w。在另外实施例中，插入物还包含递送端口。

38、在方法的一些实施例中，眼部药物递送插入物由包含api及至少两种不同等级的pva的固体基质核心组成，其中插入物的药物释放速率为约0.0001μg/天至约200μg/天，持续至少30天，其中插入物能够在95天内蚀解至少20％，且其中插入物经尺寸设定及定形以适合于穿过20至27规格针头或套管。在一些实施例中，两种不同等级的pva选自包含以下的列表的混合物：mw 78,000，88％水解及mw 78,000，98％水解的混合物；mw 78,000，88％水解及mw 78,000，99+％水解的混合物；mw 6,000，80％水解及mw 78,000，98％水解的混合物；mw 6,000，80％水解及mw 78,000，99+％水解的混合物；mw 78,000，88％水解及mw125,000，88％水解的混合物；及mw 6,000，80％水解及mw 125,000，88％水解的混合物。

39、在方法的其他实施例中，眼部药物递送插入物包含(a)包含pva及api的固体基质核心，及(b)包含基本上包围核心的pva的涂层；其中插入物包含至少两种不同级别的pva，其中插入物能够在95天内蚀解至少20％，且其中插入物经尺寸设定及定形以适合于穿过20至27规格针头或套管。

40、在方法的一些实施例中，眼部药物递送插入物包含：

41、(a)固体基质核心，其包含选自以下的pva：mw 6,000，80％水解、mw 9,000至10,000，80％水解、mw 25,000，88％水解、mw 25,000，98％水解、mw 30,000至70,000，87％至90％水解、mw 78,000，88％水解、mw 78,000，98％水解、mw 78,000，99+％水解、mw 89,000至98,000，99+％水解、mw 85,000至124,000，87％至89％水解、mw 108,000，99+％水解、mw125,000，88％水解、mw 133,000，99％水解、mw 146,000至186,000，99+％水解，及其混合物；及api；及

42、(b)至少一个基本上包围核心的包含pva的涂层，其中涂层中的pva选自选自以下的pva：mw 6,000，80％水解、mw 9,000至10,000，80％水解、mw 25,000，88％水解、mw 25,000，98％水解、mw 30,000至70,000，87％至90％水解、mw 78,000，88％水解、mw 78,000，98％水解、mw 78,000，99+％水解、mw 89,000至98,000，99+％水解、mw 85,000至124,000，87％至89％水解、mw 108,000，99+％水解、mw 125,000，88％水解、mw 133,000，99％水解、mw 146,000至186,000，99+％水解，及其混合物；

43、其中核心中的pva及至少一个涂层中的pva为不同等级的pva。

44、在方法的一些实施例中，涂层包括与核心pva相比不同等级的pva。在一些实施例中，涂层中pva的dh不同于核心pva的dh。在其他实施例中，涂层中pva的mw不同于核心pva的mw。在一些实施例中，涂层包含至少两个包含pva的涂层，且其中涂层中的至少一者包含与至少一个其他涂层不同等级的pva。在一些实施例中，至少两个涂层中pva的dh不同。在一些实施例中，至少两个涂层中pva的mw不同。

45、下文描述可用于本发明的方法中的插入物的额外实施例。