一种治疗I型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法和应用

本发明涉及生物材料，具体涉及一种治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法和应用。

背景技术：

1、皮肤疱疹多由i型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1,hsv-1)感染所致。hsv-1接触宿主后，首先在外围皮肤组织的上皮细胞进行裂解感染，引起皮肤和黏膜出现簇集性的水疱，伴随灼热、瘙痒或疼痛症状，使患者难以忍受。目前，皮肤疱疹的主要治疗策略是使用阿昔洛韦凝胶/软膏进行治疗，有效抑制hsv-1的dna合成并缓解症状。遗憾的是，临床已有阿昔洛韦耐药株的报告，亟需寻找新的抗hsv-1耐药株药物以应对挑战。

2、黄芩素属黄酮类化合物，具有抗病毒感染的非特异性活性。前期研究已证明，黄芩素能有效抑制hsv-1及阿昔洛韦耐药株在体内和体外的感染，降低组织及细胞内病毒载量，其作用机制与黄芩素直接灭活病毒颗粒与激活nfκb通路有关。但由于黄芩素易氧化，半衰期短，导致了其生物利用度低，是制约黄芩素药理活性和临床使用的关键。

3、水凝胶作为一种具有三维网络结构的生物材料，具有较好的载药性能，可以增加药物在病灶处的滞留起缓控释作用，减少用药次数从而降低药物的不良反应。

技术实现思路

1、本发明在于提供一种治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法。本发明以黄芩素及壳聚糖为主要原料，壳聚糖经对甲酰基苯硼酸及3，4-二羟基苯甲醛功能化修饰后，与含有黄芩素制成中药单体水凝胶。该中药单体水凝胶具有吸水保水的特点，同时具有低ph和高ros响应性等功效，可实现皮肤疱疹的快速愈合，为未来治疗耐药型单纯疱疹病毒诱发的皮肤疱疹提供一种新的策略。

2、具体地，一种治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，壳聚糖与对甲酰基苯硼酸及3，4-二羟基苯甲醛发生希夫碱反应，在氰基硼氢化钠作用下还原胺化得苯硼酸及邻苯二酚功能化的壳聚糖后，与含有黄芩素的聚乙烯醇溶液，混合即可得到中药单体水凝胶。

3、所述壳聚糖为中粘度，即粘度为200-400mpa·s。

4、黄芩素的结构为

5、本发明所得的苯硼酸及邻苯二酚功能化的壳聚糖结构是为：

6、其中m:n＝1:1～10:1。

7、本发明的具体操作步骤包括：

8、(1)将黄芩素分散于聚乙烯醇溶液中，得到黄芩素聚乙烯醇混合溶液；

9、(2)将壳聚糖在酸性条件下溶解，先后加入对甲酰基苯硼酸、3，4-二羟基苯甲醛及氰基硼氢化钠反应，反应结束后透析后冷冻干燥，复溶得壳聚糖混合溶液；

10、(3)将黄芩素聚乙烯醇溶液和壳聚糖混合溶液，于混匀器中涡旋即成。

11、步骤(1)中，黄芩素聚乙烯醇混合溶液中，黄芩素的浓度为10.0mm～40.0mm，聚乙烯醇浓度为1.0wt％～3.0wt％。

12、步骤(2)中所述酸性条件为冰醋酸，浓度为0.5wt％～2.0wt％。

13、步骤(2)中，所述对甲酰基苯硼酸与3，4-二羟基苯甲醛分别用n,n-二甲基甲酰胺溶解后加入。

14、步骤(2)中，对甲酰基苯硼酸加入反应10h～14h后，加入3，4-二羟基苯甲醛反应10h～14h，加入氰基硼氢化钠。

15、步骤(2)中，透析条件为14000分子质量透析袋，透析3d，每日换水三次。

16、步骤(2)中，冷冻干燥时间为48h～72h。

17、步骤(2)中所述复溶的壳聚糖溶液中，壳聚糖浓度为1.0wt％～2.0wt％。

18、步骤(3)中，所述黄芩素聚乙烯醇溶液和壳聚糖混合溶液按体积比1﹕0.5～1﹕1.3混合。

19、步骤(3)中，涡旋时间为0.5min～3.0min。

20、本发明目的之二是提供上述制备方法所得的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶。

21、本发明目的之三所述中药单体水凝胶作为治疗i型单纯疱疹的药物的应用。

22、本发明与现有技术相比具有以下优点：

23、1.本发明提供的的中药单体水凝胶，包含较好粘附性、抗氧化以及抗炎能力。其中，黄芩素可有效抑制临床上常见的hsv-1f株及阿昔洛韦耐药株的感染。本发明对皮肤屏障功能无任何负面作用，且能够有效吸收伤口溢出物，并通过缓慢释放黄芩素灭活病毒颗粒，为创面提供一个相对无菌、无病毒和低氧的环境，有助于皮肤疱疹愈合。

24、2.本发明提供的中药单体水凝胶的制备方法，通过以黄芩素分散于聚乙烯醇溶液中的方式，一方面提高药物在水凝胶中的载药量，另一方面利用聚乙烯醇的助溶作用，降低黄芩素的疏水性，从而提高药物的生物利用度。该中药单体水凝胶在疱疹特征微环境低ph与高ros条件下能够响应性控释药物，具有可拉伸和较好的黏附性能，可实现皮肤疱疹及特殊微环境的临床需求，同时壳聚糖具有天然抗菌且生物相容性优良等特点，为皮肤疱疹的治疗提供了新的策略。

25、3.本发明提供的中药单体水凝胶的制备方法，原料黄芩素、聚乙烯醇，可充分利用聚乙烯醇分散黄芩素的特点，有效减少黄芩素的体外氧化和增强黄芩素的透皮吸收性，穿透皮肤屏障、抵达真皮层和皮下组织，杀灭病毒，缓解症状。另外聚乙烯醇的加入还能够提高水凝胶的机械性能，赋予水凝胶优良的抗拉伸能力。

26、4.本发明提供的中药单体水凝胶的制备方法，原料对甲酰基苯硼酸，具有低ph和高ros环境响应作用，以此为原料获得功能型水凝胶，实现缓控释性能。

27、5.本发明提供的中药单体水凝胶的制备方法，原料3，4-二羟基苯甲醛，为水凝胶提供优良的黏附性能，有助于用于敷料进行皮肤疱疹治疗。

28、6.本发明提供的中药单体水凝胶的制备方法原理可靠，适于广泛应用。

技术特征：

1.一种治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，壳聚糖与对甲酰基苯硼酸及3，4-二羟基苯甲醛发生希夫碱反应，在氰基硼氢化钠作用下还原胺化得苯硼酸及邻苯二酚功能化的壳聚糖后，与含有黄芩素的聚乙烯醇溶液，混合即可得到中药单体水凝胶。

2.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，所述壳聚糖为中粘度，即粘度为200-400mpa·s。

3.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，所述的苯硼酸及邻苯二酚功能化的壳聚糖结构是为：

4.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，操作步骤包括：

5.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，黄芩素聚乙烯醇混合溶液中，黄芩素的浓度为10.0mm～40.0mm，聚乙烯醇浓度为1.0wt％～3.0wt％。

6.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中所述酸性条件为冰醋酸，浓度为0.5wt％～2.0wt％。

7.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，所述对甲酰基苯硼酸与3，4-二羟基苯甲醛分别用n,n-二甲基甲酰胺溶解后加入。

8.根据权利要求1所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，对甲酰基苯硼酸加入反应10h～14h后，加入3，4-二羟基苯甲醛反应10h～14h，加入氰基硼氢化钠；透析条件为14000分子质量透析袋，透析3d，每日换水三次；冷冻干燥时间为48h～72h；所述复溶的壳聚糖溶液中，所述壳聚糖浓度为1.0wt％～2.0wt％；

9.权利要求1-8任一项所述的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法制得的治疗i型单纯疱疹的中药单体水凝胶。

10.权利要求9所述的中药单体水凝胶作为治疗i型单纯疱疹的药物的应用。

技术总结本发明公开了一种治疗I型单纯疱疹的中药单体水凝胶的制备方法和应用。其中，所述的中药单体水凝胶的制备方法中，壳聚糖与对甲酰基苯硼酸及3，4‑二羟基苯甲醛发生希夫碱反应，在氰基硼氢化钠作用下还原胺化得苯硼酸及邻苯二酚功能化的壳聚糖后，与含有黄芩素的聚乙烯醇溶液，混合即可得到中药单体水凝胶。本发明以黄芩素及壳聚糖为主要原料，壳聚糖经对甲酰基苯硼酸及3，4‑二羟基苯甲醛功能化修饰后，与含有黄芩素制成中药单体水凝胶。该中药单体水凝胶具有吸水保水的特点，同时具有低pH和高ROS响应性等功效，可实现皮肤疱疹的快速愈合，为未来治疗耐药型单纯疱疹病毒诱发的皮肤疱疹提供一种新的策略。技术研发人员：罗卓,靳荣华,欧阳啊露,阳洁,陆钰辉,周丽英,王鑫,王浩潼,玉秀雯受保护的技术使用者：广西医科大学技术研发日：技术公布日：2024/11/18