一种粒细胞集落刺激因子在制备治疗肝损伤药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种粒细胞集落刺激因子在制备治疗肝损伤药物中的应用。

背景技术：

1、肝脏具有高度的再生能力，而肝脏损伤后再生的生物学机制一直以来是研究热点之一。在发生轻-中度的急性肝脏损伤的情况下，部分肝细胞受损或丢失，如剩余的肝细胞数量足够并且相对健康，肝细胞驱动的肝脏再生可优先被激活，由剩余的肝细胞迅速进入增殖状态以补偿丢失的肝细胞，由肝细胞驱动的肝脏再生通常迅速而有效，是肝脏再生的主要机制或称之为生理性再生。而在慢性肝病，特别是肝硬化的基础上发生的急性功能失代偿或肝衰竭中，由于大部分肝细胞处于慢性损伤或衰老状态，其增殖能力有限或者由于严重的损伤导致大量的肝细胞丢失，导致肝脏缺乏足够数量并且健康的肝细胞以满足肝脏再生需求的时候，在大多数研究中被命名为hoc的肝祖细胞可被激活，通过增殖、分化，弥补丢失的肝脏实质细胞，完成肝脏再生。hoc驱动的肝脏再生通常发生在肝细胞增殖能力不足，或者严重的肝脏疾病基础上，被称之为肝脏再生的次要机制或者病理性再生。对于严重的肝损伤患者，如肝硬化、肝衰竭等患者，hoc驱动的肝脏再生能否在有限的时间窗内再生足够的功能性肝实质细胞并重建肝脏的结构和恢复肝脏功能就在一定程度上决定了患者的预后结局。因此，在重症肝病或肝衰竭的背景下，寻找一种安全有效的治疗策略激活和促进hoc驱动的肝脏再生，就具有十分重要的临床及现实意义。

2、近年来在一些动物模型的研究中证实，hoc在肝脏损伤后的再生修复过程中发挥重要的作用。关于hoc的临床应用模式一直以来亦是研究的热点之一，hoc移植是其中重要的一个探索的方向。但是同样需要提到的是，hoc移植仍存在诸多缺陷和不足，特别是在动物模型中发现hoc存在移植效率不足、肝功能恢复欠佳、移植后链接紊乱，以及hoc移植的潜在致癌性等均是目前尚未解决的难题，也在一定程度上限制了hoc移植在人体中的临床应用。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种粒细胞集落刺激因子在制备治疗肝损伤药物中的应用。本发明通过动物实验中验证g-csf促进hoc增殖，诱导肝脏再生，改善功能的作用，并首次发现g-csf是通过g-csfr-jak2-pi3k/akt信号通路发挥的促进hoc增殖，诱导肝脏再生的作用。

2、本发明所采用的技术方案为：

3、粒细胞集落刺激因子在制备治疗肝损伤药物中的应用。

4、所述肝损伤为肝衰竭或肝硬化引起的肝损伤。

5、粒细胞集落刺激因子通过g-csfr-jak2-pi3k/akt信号通路激活卵原细胞的增殖，促进肝再生。

6、一种ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型的构建方法，包括如下步骤：

7、取大鼠，给予ccl4灌胃造成急性肝功能损伤，从ccl4处理前四日开始至第10日持续给予2-aaf10mg/kg/d灌胃，获得所述大鼠模型。

8、所述大鼠为spf级8周龄的雄性wistar大鼠。

9、ccl4灌胃的量为0.6ml/kg。

10、2-aaf10mg/kg/d采用玉米油配置。

11、2-aaf10mg/kg/d采用玉米油以2mg/ml的浓度配置。

12、所述方法获得的急性肝损伤大鼠模型。

13、本发明的有益效果为：

14、本发明证实了粒细胞集落刺激因子(g-csf)在促进hoc增殖，诱导肝脏再生，改善肝功能方面的作用，即g-csf在制备治疗肝损伤药物中的应用；进一步本申请通过构建ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型，确证了g-csf是通过g-csfr-jak2-pi3k/akt信号通路激活了hoc增殖，最终诱导的肝脏再生。

技术特征：

1.粒细胞集落刺激因子在制备治疗肝损伤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝损伤为肝衰竭或肝硬化引起的肝损伤。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，粒细胞集落刺激因子通过g-csfr-jak2-pi3k/akt信号通路激活卵原细胞的增殖，促进肝再生。

4.一种ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型的构建方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型的构建方法，其特征在于，所述大鼠为spf级8周龄的雄性wistar大鼠。

6.根据权利要求5所述的ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型的构建方法，其特征在于，ccl4灌胃的量为0.6ml/kg。

7.根据权利要求5所述的ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型的构建方法，其特征在于，2-aaf10mg/kg/d采用玉米油配置。

8.根据权利要求7所述的ccl4/2-aaf急性肝损伤大鼠模型的构建方法，其特征在于，2-aaf10mg/kg/d采用玉米油以2mg/ml的浓度配置。

9.根据权利要求4-8任一项所述方法获得的急性肝损伤大鼠模型。

技术总结本发明涉及一种粒细胞集落刺激因子在制备治疗肝损伤药物中的应用，验证了粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)在促进HOC增殖，诱导肝脏再生，改善肝功能方面的作用，即G‑CSF在制备治疗肝损伤药物中的应用；进一步本申请通过构建CCl<subgt;4</subgt;/2‑AAF急性肝损伤大鼠模型，首次确证了G‑CSF是通过G‑CSFR‑JAK2‑PI3K/AKT信号通路激活了HOC增殖，最终诱导的肝脏再生。技术研发人员：杜凌遥,唐红,王铭,朱霞,张艳芳受保护的技术使用者：四川大学华西医院技术研发日：技术公布日：2024/12/2