生长激素受体靶向多肽

发明领域本发明的各方面至少涉及分子生物学和医学领域。

背景技术：

1、生长激素受体(ghr)是生物体发育和生长的主要调节因子。其为i型细胞因子受体家族的成员并且由生长激素(gh)特异性地且唯一地活化。ghr信号传导的活化引起细胞代谢、增殖、存活、迁移和细胞因子(如igf1等)释放的变化。与其生物学功能一致，ghr信号传导与许多人类病状有关，所述病状诸如是发育迟缓、癌症、衰老、长寿(longevity)以及如肢端肥大症等病症。

2、肢端肥大症是一种罕见的病症，估计发病率为每100,000人中有4例。10在绝大多数情况下，病状是由脑下垂体中的腺瘤引起，所述腺瘤导致人生长激素(gh)的过量产生，从而引起胰岛素样生长因子1(igf-1)的过度产生。11这些激素水平的升高会导致一系列代谢、呼吸、心血管共病(comorbidities)和体细胞过度生长，它们共同引起生活质量下降和预期寿命缩短。培维索孟(pegvisomant)是一种gh变体，其通过噬菌体展示选择而亲和力成熟并且在不同残基处聚乙二醇化；培维索孟阻断野生型激素与ghr的结合。15、16培维索孟存在若干缺点。首先，培维索孟是一种每日注射剂(20-40mg)，患者难以坚持这一做法，并且代表着生活质量下降。其次，一些患者会出现肝细胞功能障碍，如高肝转氨酶水平，以及其它副作用，如脂肪肥大，17这表明并非所有患者都对此药物有良好的反应。第三，培维索孟的制造是昂贵的，因为其需要聚乙二醇化后的第二纯化步骤。

3、领域内对靶向ghr的组合物以及使用此类组合物检测ghr和治疗与ghr相关的病状(如肢端肥大症)的方法仍有需求。

技术实现思路

1、为了解决所属领域的某些需求，本案发明人已经生产了多种与人生长激素竞争结合并减少ghr下游信号传导的ghr结合蛋白，包括fab和抗体。所公开的针对ghr的有效抑制性抗体为如肢端肥大症、癌症和老龄等病状的治疗性干预提供了新的策略。本公开描述了新型抗体和抗原结合片段以及使用这些抗体和片段的方法。还描述了包含本公开的抗原结合片段的多肽，以及包含本公开的多肽、抗体和/或抗原结合片段的组合物。还描述了编码本公开的抗体或抗原结合片段的核酸。本公开还涉及编码抗体重链的核酸，其中所述核酸与seq id no:415-445中的一者具有至少60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性。还描述了编码本公开的抗体轻链的核酸，其中所述核酸与seq id no:415-445中的一者具有至少60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性。还描述了包含本公开的核酸的载体或表达载体，以及包含本公开的多肽、核酸、载体、抗体或抗原结合片段的宿主细胞。本公开的核酸可以是dna或rna。

2、本公开还描述了一种制备细胞的方法，其包括将一种或多种本公开的核酸转移到细胞中。所述方法可以包括或进一步包括在允许从所述核酸表达多肽的条件下培养所述细胞。所述方法可以进一步包括分离所表达的多肽。细胞可以进一步定义为人类细胞、b细胞、t细胞、中国仓鼠卵巢(chinese hamster ovary)、ns0鼠类骨髓瘤细胞、per.c6细胞或本文所描述的细胞。

3、本公开描述了一种用于治疗或预防对象的肢端肥大症的方法，所述方法包括向对象施用本公开的抗体、抗原结合片段、多肽、核酸或宿主细胞。还描述了一种用于评估来自对象的样品的方法，所述方法包括使来自对象的生物样品或其提取物与至少一种本公开的抗体、抗原结合片段、多肽、组合物或宿主细胞接触。本公开的抗体、抗原结合片段或组合物可以用于治疗患有肢端肥大症的对象。

4、方法包括用于治疗或预防对象的癌症的方法，所述方法包括向对象施用本公开的抗体、抗原结合片段、多肽、核酸或宿主细胞。还描述了一种用于评估来自对象的样品的方法，所述方法包括使来自对象的生物样品或其提取物与至少一种本公开的抗体、抗原结合片段或多肽、组合物或宿主细胞接触。还公开了一种用于诊断对象的癌症的方法，所述方法包括使来自对象的生物样品或其提取物与至少一种任一个本公开的抗体、抗原结合片段、组合物或多肽接触。本公开的抗体、抗原结合片段或组合物可以用于治疗患有癌症的对象。

5、本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含来自表1中的抗体克隆的重链可变区的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述轻链可变区包含来自表1中的同一克隆的轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3。本公开还描述了包含重链可变区和轻链可变区的抗体或抗原结合片段，其中所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3与来自表1中的抗体克隆的重链可变区的hcdr1、hcdr2和hcdr3具有或至少具有80％序列一致性，或具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性，并且其中所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3与来自表1中的同一克隆的轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3具有或至少具有80％序列一致性，或具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性。hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和/或lcdr3可以通过所属领域中已知的方法根据可变区序列确定。cdr可以是通过chothia方法确定的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和/或lcdr3。cdr可以是通过kabat方法确定的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和/或lcdr3。cdr可以是通过imgt方法确定的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和/或lcdr3。

6、本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，其中hcdr1、hcdr2、hcdr2、lcdr1、lcdr2和lcdr3各自包含与表1中的hcdr1、hcdr2、hcdr2、lcdr1、lcdr2和lcdr3具有至少80％序列一致性的氨基酸序列，其中所述hcdr1、所述hcdr2、所述hcdr2、所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3来自同一抗体克隆。hcdr1、hcdr2、hcdr2、lcdr1、lcdr2和lcdr3可以各自包含与表1中的hcdr1、hcdr2、hcdr2、lcdr1、lcdr2和lcdr3具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列，其中所述hcdr1、所述hcdr2、所述hcdr2、所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3来自同一抗体克隆。hcdr1、hcdr2、hcdr2、lcdr1、lcdr2和lcdr3可以各自包含表1中的hcdr1、hcdr2、hcdr2、lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列，其中所述hcdr1、所述hcdr2、所述hcdr2、所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3来自同一抗体克隆。

7、本公开描述了一种抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3与来自表1中的抗体克隆的重链可变区的hcdr1、hcr2、hcr3具有至少60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性，并且其中所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3与来自表1中的同一抗体克隆的轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性。抗体或抗原结合片段可以包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与来自表1中的抗体克隆的重链可变区的hcdr1、hcr2和hcr3具有或至少具有80％序列一致性的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述轻链可变区包含与来自表1中的同一抗体克隆的轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3具有至少80％序列一致性的lcdr1、lcdr2和lcdr3。在一些方面，重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3具有表1中的克隆的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列，并且轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3包含来自表1中的同一克隆的轻链可变区的lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列。

8、本公开的多肽可以包含至少两个抗原结合片段，其中每个抗原结合片段独立地选自本公开的抗原结合片段。多肽可以是多价的。多肽可以是多特异性的。多肽可以是双特异性的。多肽可以包含、至少包含或最多包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个抗原结合区。每个抗原结合区可以独立地选自本公开的抗原结合区。多肽可以具有相同抗原结合区的重复单元，如至少、最多或恰好1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个重复单元。

9、重链可变区可以包含与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少80％序列一致性的氨基酸序列，和/或轻链可变区可以包含与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。重链可变区可以包含与表1中的抗体克隆的重链可变区具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列，和/或轻链可变区可以包含与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列。重链可变区可以包含表1中的抗体克隆的重链可变区的氨基酸序列，和/或轻链可变区可以包含表1中的同一抗体克隆的氨基酸序列。抗体或抗原结合片段可以包含重链框架区(hfr)1、hfr2、hfr3和hfr4以及轻链框架区(lfr)1、lfr2、lfr3和lfr4，并且其中所述hfr1、所述hfr2、所述hfr3和所述hfr4可以分别包含与表1中的抗体克隆的hfr1、hfr2、hfr3和hfr4具有至少80％序列一致性的氨基酸序列，并且所述lfr1、所述lfr2、所述lfr3和所述lfr4分别包含与表1中的同一抗体克隆的lfr1、lfr2、lfr3和lfr4具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。抗体或抗原结合片段可以包含重链框架区(hfr)1、hfr2、hfr3和hfr4以及轻链框架区(lfr)1、lfr2、lfr3和lfr4，并且其中所述hfr1、所述hfr2、所述hfr3和所述hfr4可以分别包含与表1中的抗体克隆的hfr1、hfr2、hfr3和hfr4具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列，并且所述lfr1、所述lfr2、所述lfr3和所述lfr4分别包含与表1中的同一抗体克隆的lfr1、lfr2、lfr3和lfr4具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列。hfr1、hfr2、hfr3和hfr4可以分别包含表1中的抗体克隆的hfr1、hfr2、hfr3和hfr4的氨基酸序列，并且lfr1、lfr2、lfr3和lfr4可以分别包含表1中的同一抗体克隆的lfr1、lfr2、lfr3和lfr4的氨基酸序列。抗体或抗原结合片段可以包含重链和轻链，并且其中所述重链包含与表1中的抗体克隆的重链具有至少70％序列一致性的氨基酸序列，并且所述轻链包含与表1中的同一抗体克隆的轻链具有至少70％序列一致性的氨基酸序列。抗体或抗原结合片段可以包含重链和轻链，并且其中所述重链包含与表1中的抗体克隆的重链具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列，并且所述轻链包含与表1中的同一抗体克隆的轻链具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的氨基酸序列。抗体或抗原结合片段可以包括重链和轻链，并且其中所述重链包含表1中的抗体克隆的氨基酸序列，并且所述轻链包含表1中的同一抗体克隆的氨基酸序列。

10、重链可变区可以包含与表1中的抗体克隆的重链框架区具有或至少具有80％序列一致性的重链框架区，并且轻链可变区包含与表1中的同一抗体克隆的轻链框架区具有或至少具有80％序列一致性的轻链框架区。重链可变区可以包含与表1中的抗体克隆的重链框架区具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的重链框架区，并且轻链可变区包含与表1中的同一抗体克隆的轻链框架区具有或至少具有60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(或其中任何可衍生的范围)序列一致性的轻链框架区。

11、重链可变区可以与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少70％序列一致性，并且轻链可变区与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少70％序列一致性，并且其中重链和轻链与来自表1中的同一抗体克隆的三个重链cdr和三个轻链cdr中的每一者具有100％序列一致性。重链可变区可以与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少75％序列一致性，并且轻链可变区与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少75％序列一致性，并且其中重链和轻链与来自表1中的同一抗体克隆的三个重链cdr和三个轻链cdr中的每一者具有100％序列一致性。重链可变区可以与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少80％序列一致性，并且轻链可变区与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少80％序列一致性，并且其中重链和轻链与来自表1中的同一抗体克隆的三个重链cdr和三个轻链cdr中的每一者具有100％序列一致性。重链可变区可以与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少85％序列一致性，并且轻链可变区与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少85％序列一致性，并且其中重链和轻链与来自表1中的同一抗体克隆的三个重链cdr和三个轻链cdr中的每一者具有100％序列一致性。重链可变区可以与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少90％序列一致性，并且轻链可变区与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少90％序列一致性，并且其中重链和轻链与来自表1中的同一抗体克隆的三个重链cdr和三个轻链cdr中的每一者具有100％序列一致性。重链可变区可以与表1中的抗体克隆的重链可变区具有至少95％序列一致性，并且轻链可变区与表1中的同一抗体克隆的轻链可变区具有至少95％序列一致性，并且其中重链和轻链与来自表1中的同一抗体克隆的三个重链cdr和三个轻链cdr中的每一者具有100％序列一致性。

12、抗原结合片段可以是至少2个、3个、4个、5个或6个scfv、f(ab')2、fab'、fab、fv或rigg或其组合。本公开的多肽和/或抗原结合片段可以包含在重链与轻链可变区之间或在抗原结合片段之间的接头。接头可以是柔性接头。示例性柔性接头包括甘氨酸聚合物(g)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物，包括例如(gs)n、(gsggs(seq id no:446))n、(g4s)n和(gggs(seqid no:447))n，其中n是至少为1的整数。n可以是至少、最多或恰好1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(或其中任何可衍生的范围)。甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和所属领域中已知的其它柔性接头，并且可以用作本公开的多肽中的接头。示例性接头可以包括ggsg(seq id no:448)、ggsgg(seq id no:449)、gsgsg(seq id no:450)、gsggg(seq id no:451)、gggsg(seq id no:452)、gsssg(seq id no:453)等或可以由以上各者组成。

13、本公开的抗体或抗原结合片段可以是人类抗体或抗原结合片段、嵌合抗体或抗原结合片段或人源化抗体或抗原结合片段。抗体或抗原结合片段可以约10-6m/l或m至约10-12m/l或m的kd与ghr结合。抗体或抗原结合片段可以约、至少或最多10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13、10-14、10-15、10-16、10-17或10-18(或其中任何可衍生的范围)m、m/l、μm、nm或pm的kd与ghr结合。抗体或抗原结合片段可以小于20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1nm(或其中任何可衍生的范围或值)的kd与ghr结合。抗体或抗原结合片段可以小于2nm的kd与ghr结合。抗体或抗原结合片段可以小于1nm的kd与ghr结合。抗体或抗原结合片段可以小于0.5nm的kd与ghr结合。抗体或抗原结合片段可以进一步定义为人类抗体或抗原结合片段、人源化抗体或抗原结合片段、重组抗体或抗原结合片段、嵌合抗体或抗原结合片段、抗体或抗原结合片段衍生物、饰面抗体(veneered antibody)或抗原结合片段、双功能抗体、单克隆抗体或抗原结合片段、单结构域抗体或单链抗体。抗原结合片段可以进一步定义为单链可变片段(scfv)、f(ab')2、fab'、fab、fv或rigg。抗体、抗原结合片段或多肽可以可操作地连接到可检测标记。本文描述了可检测标记。

14、本文还描述了多特异性抗体和多肽。因此，说明书中提供了包含两个抗原结合片段的二价或双特异性抗体，其中抗原结合片段是两个相同的抗原结合片段或两个不同的抗原结合片段。本公开还提供了多特异性多肽。还描述了包含至少2个、3个、4个、5个或6个抗原结合片段的多肽。抗原结合片段可以是至少2个、3个、r个、5个或6个scfv、f(ab')2、fab'、fab、fv或rigg或其组合。

15、组合物可以包含超过一种本公开的抗体和/或抗原结合片段。因此，本公开的组合物可以包含、可以至少包含或可以最多包含1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种本公开的抗体和/或抗原结合片段。

16、在本公开的实施方式中，还设想可以排除任何seq id no:415-445中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30者。

17、对象可以进一步定义为人类对象或哺乳动物对象。对象可以是实验室动物或兽医动物，如猪、马、猫、牛、兔、小鼠、大鼠或狗。对象可以具有癌症的一种或多种症状。对象可能不具有任何癌症的症状。对象可以是已被诊断患有癌症的对象。对象可以是未被诊断患有癌症的对象。对象可以是先前已接受过癌症治疗的对象。对象可以是具有肢端肥大症的一种或多种症状的对象。对象可以是不具有肢端肥大症的一种或多种症状的对象。对象可以是已被诊断患有肢端肥大症的对象。对象可以是未被诊断患有肢端肥大症的对象。对象可以是先前已接受过肢端肥大症治疗的对象。可以向对象施用额外疗法。对象可以是对先前疗法有抗性或已被确定为对先前疗法有抗性的对象。所述额外疗法可以包括放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种。

18、方法可以进一步包括在允许抗体、抗原结合片段或多肽与生物样品或其提取物中的抗原结合的条件下培育所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽。方法可以进一步包括检测抗原与抗体、抗原结合片段或多肽的结合。方法可以进一步包括使生物样品与至少一种捕获抗体、抗原或多肽接触。所述至少一种捕获抗体、抗原结合片段或多肽可以是本公开的抗体、多肽或抗原结合片段。捕获抗体可以连接到或可操作地连接到固体载体。术语“可操作地连接”是指两种组分组合或能够组合以形成复合物的情况。举例来说，组分可以共价连接和/或在同一多肽上，如在融合蛋白中，或者组分可以彼此具有一定程度的结合亲和力，如通过范德瓦尔斯力(van der waals force)产生的结合亲和力。生物样品可以包括血液样品、尿液样品、粪便样品或鼻咽样品。所述至少一种抗体、抗原结合片段或多肽可以与可检测标记可操作地连接。方法可以进一步包括在允许抗体、抗原结合片段或多肽与生物样品或其提取物中的抗原结合的条件下培育所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽。方法可以进一步包括检测抗原与抗体、抗原结合片段或多肽的结合。方法可以进一步包括使生物样品与至少一种捕获抗体、抗原或多肽接触。生物样品可以包括血液样品、尿液样品、粪便样品或鼻咽样品。

19、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、2和3所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和6所示的氨基酸序列。

20、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:11、12和13所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和14所示的氨基酸序列。

21、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、12和20所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和21所示的氨基酸序列。

22、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:26、27和28所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和29所示的氨基酸序列。

23、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、34和35所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和36所示的氨基酸序列。

24、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:41、42和43所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和44所示的氨基酸序列。

25、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:49、50和51所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和52所示的氨基酸序列。

26、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:57、58和59所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和60所示的氨基酸序列。

27、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、65和66所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和67所示的氨基酸序列。

28、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:72、73和74所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和75所示的氨基酸序列。

29、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:80、81和82所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和83所示的氨基酸序列。

30、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、58和88所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和89所示的氨基酸序列。

31、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:41、94和95所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和96所示的氨基酸序列。

32、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:101、102和103所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和104所示的氨基酸序列。

33、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:109、110和111所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和112所示的氨基酸序列。

34、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:117、118和119所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和120所示的氨基酸序列。

35、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、125和126所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和127所示的氨基酸序列。

36、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:41、132和133所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和134所示的氨基酸序列。

37、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:57、139和140所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和141所示的氨基酸序列。

38、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:146、147和148所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和149所示的氨基酸序列。

39、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:154、102和155所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和156所示的氨基酸序列。

40、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:101、161和162所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和163所示的氨基酸序列。

41、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:168、169和170所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和171所示的氨基酸序列。

42、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:154、81和176所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和177所示的氨基酸序列。

43、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、182和183所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和184所示的氨基酸序列。

44、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:189、190和191所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和192所示的氨基酸序列。

45、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:197、198和199所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和200所示的氨基酸序列。

46、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、205和206所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和207所示的氨基酸序列。

47、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、212和213所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和214所示的氨基酸序列。

48、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:189、219和220所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和221所示的氨基酸序列。

49、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、227和228所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和229所示的氨基酸序列。

50、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:57、132和234所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和235所示的氨基酸序列。

51、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:41、240和241所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

52、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:109、50和247所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和248所示的氨基酸序列。

53、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、253和254所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和255所示的氨基酸序列。

54、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:49、260和261所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和262所示的氨基酸序列。

55、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:154、132和267所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和268所示的氨基酸序列。

56、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和274所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

57、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:117、240和280所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

58、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:285、42和286所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和287所示的氨基酸序列。

59、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:292、118和293所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

60、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:117、298和299所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

61、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:19、240和304所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

62、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:154、309和310所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和311所示的氨基酸序列。

63、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、147和316所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和317所示的氨基酸序列。

64、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:49、240和322所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

65、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:26、327和328所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和329所示的氨基酸序列。

66、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:334、335和336所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和337所示的氨基酸序列。

67、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:342、343和344所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和345所示的氨基酸序列。

68、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:154、253和350所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和351所示的氨基酸序列。

69、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:356、182和357所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和358所示的氨基酸序列。

70、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:285、363和364所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和365所示的氨基酸序列。

71、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:370、50和371所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和372所示的氨基酸序列。

72、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:117、240和377所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

73、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:154、386和386所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和384所示的氨基酸序列。

74、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:117、240和389所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和242所示的氨基酸序列。

75、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、394和395所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和396所示的氨基酸序列。

76、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:401、50和402所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和403所示的氨基酸序列。

77、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:1、58和408所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和409所示的氨基酸序列。

78、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和454所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

79、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和457所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

80、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和460所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

81、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和463所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

82、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和466所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

83、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和469所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

84、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和472所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

85、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和475所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

86、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和478所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

87、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和481所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

88、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和484所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

89、本公开的各方面涉及抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区具有hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区具有lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1、所述hcdr2和所述hcdr3分别包含seq id no:226、273和487所示的氨基酸序列，并且所述lcdr1、所述lcdr2和所述lcdr3分别包含seq id no:4、5和275所示的氨基酸序列。

90、本公开描述了抗体、抗原结合片段或多肽，所述抗体、所述抗原结合片段或所述多肽包含以下重链可变区和轻链可变区：seq id no:7和8、seq id no:15和16、seq id no:22和23、seq id no:30和31、seq id no:37和38、seq id no:45和46、seq id no:53和54、seqid no:61和62、seq id no:68和69、seq id no:76和77、seq id no:84和85、seq id no:90和91、seq id no:97和98、seq id no:105和106、seq id no:113和114、seq id no:121和122、seq id no:128和129、seq id no:135和136、seq id no:142和143、seq id no:150和151、seq id no:157和158、seq id no:164和165、seq id no:172和173、seq id no:178和179、seq id no:185和186、seq id no:193和194、seq id no:201和202、seq id no:208和209、seq id no:215和216、seq id no:222和223、seq id no:230和231、seq id no:236和237、seq id no:243和244、seq id no:249和250、seq id no:256和257、seq id no:263和264、seq id no:269和270、seq id no:276和277、seq id no:281和282、seq id no:288和289、seq id no:294和295、seq id no:300和301、seq id no:305和306、seq id no:312和313、seq id no:318和319、seq id no:323和324、seq id no:330和331、seq id no:338和339、seq id no:346和347、seq id no:352和353、seq id no:359和360、seq id no:366和367、seq id no:373和374、seq id no:378和379、seq id no:385和386、seq id no:390和391、seq id no:397和398、seq id no:404和405、seq id no:410和411、seq id no:455和277、seq id no:458和277、seq id no:461和277、seq id no:464和277、seq id no:467和277、seq id no:470和277、seq id no:473和277、seq id no:476和277、seq id no:479和277、seq id no:482和277、seq id no:485和277或seq id no:488和277。

91、在整个本技术中，术语“约”用于指示值包括测量或定量方法的误差的固有变化。

92、当与术语“包含(comprising)”结合使用时，使用词语“一(a)”或“一(an)”可以意指“一个(one)”，但其也与“一个或多个(one or more)”、“至少一个(at least one)”和“一个或超过一个(one or more than one)”的含义一致。

93、短语“和/或”意指“和”或“或”。作为说明，a、b和/或c包括：单独的a、单独的b、单独的c、a和b的组合、a和c的组合、b和c的组合，或a、b和c的组合。换句话说，“和/或”起到包括性或的作用。

94、词语“包含(comprising)”(和任何形式的包含，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和任何形式的包括，如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和任何形式的含有，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)具有包括性或开放性，并且不排除另外的未引用的元素或方法步骤。

95、组合物和其使用方法可以“包括整个说明书所公开的任何成分或步骤”、“基本上由整个说明书所公开的任何成分或步骤组成”或“由整个说明书所公开的任何成分或步骤组成”。“基本上由所公开的任何成分或步骤组成”的组合物和方法将权利要求的范围限制为指定材料或步骤而不实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特性。如本说明书和权利要求书中所使用，词语“包含(comprising)”(和任何形式的包含，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和任何形式的包括，如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和任何形式的含有，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)具有包括性或开放性，并且不排除另外的未引用的元素或方法步骤。经考虑，本文在术语“包含(comprising)”的上下文中描述的实施方式或方面也可以在术语“由……组成(consisting of)”或“基本上由……组成(consisting essentially of)”的上下文中实施。

96、“个体”、“对象”和“患者”可以互换使用并且可以指人类或非人类。

97、特别考虑的是，所讨论的关于本发明的一个实施方式或方面的任何限制可以适用于本发明的任何其它实施方式或方面。此外，本发明的任何组合物可以用于本发明的任何方法中，并且本发明的任何方法可以用于产生或利用本发明的任何组合物。关于本公开的一个方面讨论的任何实施方式或方面也适用于本公开的其它方面，并且反之亦然。例如，本文所描述的方法中的任何步骤可以应用于任何其它方法。此外，本文所描述的任何方法可以排除任何步骤或步骤的组合。实施例中所阐述的实施方式的各方面也是可以在不同实施例中的其它地方或本技术的其它地方(如在技术实现要素：、具体实施方式、权利要求书和附图简要说明中)讨论的实施方式的上下文中实施的实施方式。

98、在治疗性、诊断性或生理学目的或作用的上下文中的任何方法也可以在“用途”权利要求语言中描述，如本文所讨论的任何化合物、组合物或药剂“用于实现或实施所描述的治疗性、诊断性或生理学目的或作用的用途”。

99、根据以下详细说明，本发明的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，虽然详细说明和具体实施例指示了本发明的具体实施方式，但仅作为说明提供，因为根据此详细说明，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见。