一种治疗非酒精性脂肪肝病的地格达-4加味组合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗非酒精性脂肪肝病的地格达-4加味组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，nafld)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为主要特征的代谢应激性肝病。本病发病率高，危害性大，是向肝纤维化、肝硬化、乃至肝细胞性肝癌发展的重要环节。nafld作为当代社会中一种日益严重的慢性肝病，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。近年nafld的发病率呈逐年上升趋势，发病年龄逐渐趋于年轻化，严重影响患者的健康和生活质量。

2、临床上对于nafld的发病机制仍不十分明确，但它的病理生理学被认为与酒精无关，与肥胖、胰岛素抵抗、氧化应激和线粒体功能障碍、细胞因子和脂肪因子的相互作用、细胞凋亡以及小肠细菌的过度生长等有关（参见，田会萍等，“蒙药地格达-4对非酒精性脂肪肝模型大鼠的治疗作用”，中药药理与临床，2010年，第115-116页）。现在普遍认同的是“二次打击”学说，这个假说认为“一次打击”胰岛素抵抗导致了肝脏脂肪变性，进而出现脂肪代谢紊乱，tg（甘油三酯）、tc（总胆固醇）、ffa（游离脂肪酸）等的堆积以及肝脏损伤。“二次打击”是以氧化应激和脂质过氧化反应为中心。由氧化应激引发的活性氧簇（ros）的大量增加导致了脂质过氧化反应、炎症、肝细胞凋亡和纤维化。

3、目前，治疗nafld的西药主要采用单纯降脂、降糖等类药物，如：他汀类、贝特类、烟酸、二甲双胍、吡格列酮等，而nafld的病理不单单是降糖、降脂等问题，单纯用西药治疗，虽然有一定的治疗效果，但作用单一，往往还会产生副作用，损害了肝肾功能。近年来，中医药在防治nafld方面作了大量的研究工作，也取得了一定进展，中医治疗nafld多以益气健脾、祛湿活血等为主。但是都有或多或少的缺点，例如，取材难，价格高，药味过多，制备工艺粗糙，起效慢等特点，因此，急需一种治疗效果好、无副作用、且药味数较少的治疗非酒精性脂肪性肝病的药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种治疗非酒精性脂肪肝病的地格达-4加味组合物及其制备方法和应用。该组合物，以地格达-4为基本方，通过大量实验筛选加味药原料及配伍剂量、制备方法，经动物实验表明，可以有效防治nafld模型大鼠的相关症状，对非酒精性脂肪肝病有较好的治疗效果。

2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

3、在第一个方面中，本发明提供了一种治疗非酒精性脂肪肝病的地格达-4加味组合物，所述组合物由以下重量份数的原料药制成：肋柱花5-15份、栀子5-15份、瞿麦5-15份、胡黄连5-15份、生甘草1-10份、姜黄粉5-15份、桑葚3-13份、大黄8-20份。

4、作为可选的方式，在上述组合物中，所述组合物由以下重量份数的原料药制成：肋柱花8-14份、栀子8-14份、瞿麦8-14份、胡黄连8-14份、生甘草5-9份、姜黄粉8-14份、桑葚7-12份、大黄10-18份。

5、作为可选的方式，在上述组合物中，所述组合物由以下重量份数的原料药制成：肋柱花13份、栀子13份、瞿麦13份、胡黄连13、生甘草8份、姜黄粉13份、桑葚11份、大黄16份。

6、在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的地格达-4加味组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

7、（1）称取肋柱花5-15份、栀子5-15份、瞿麦5-15份、胡黄连5-15份、生甘草1-10份、姜黄粉5-15份、桑葚3-13份、大黄8-20份；

8、（2）将肋柱花、栀子、瞿麦、胡黄连、大黄进行除杂并干燥，随后混合后超微粉碎，制得混合超微粉；

9、（3）将生甘草、姜黄粉、桑葚混合后加水进行第一次煎煮，煎煮1-2.5小时后过滤得到一次滤液和滤渣，将所述滤渣加水进行第二次煎煮，煎煮1-2.5小时后过滤得到二次滤液，合并一次滤液和二次滤液，经浓缩制得浓缩液；

10、（4）将步骤（2）制得的混合超微粉作为底料，喷入步骤（3）制得的浓缩液，经一步造粒，混匀，制得所述组合物颗粒。

11、作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤（2）中，所述超微粉的细度为300目。

12、作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤（3）中，第一次煎煮和第二次煎煮的时间均为2小时。

13、在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的组合物或者采用上述第二个方面所述的制备方法制备得到的组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

14、作为可选的方式，在上述应用中，所述药物具有(a)～(e)至少一种作用：

15、(a)改善肝脏病理症状，减少肝脏脂质堆积；

16、(b)改善血脂异常，降低血清中tc（总胆固醇）和tg（甘油三酯）的含量；

17、(c)减轻肝脏脂肪堆积对肝细胞的脂毒性，降低alt（谷丙转氨酶）和ast（谷草转氨酶）的水平；

18、(d)减轻肝脏的氧化应激损伤；

19、(e)增强pparα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）、pparβ（过氧化物酶体增殖物激活受体β）和lxrα（肝x受体α）蛋白表达水平。

20、作为可选的方式，在上述应用中，所述药物剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。

21、作为可选的方式，在上述应用中，优选地，所述药物剂型为颗粒剂。

22、本发明所述加味组合物的方解分析如下所示：

23、方中肋柱花、栀子为君药，肋柱花味苦，性寒，归肝、胆经，具有清热利湿、解毒之功效，栀子味苦，性寒，归心、肝、胃经，有泻火除烦、清热利湿、凉血止血之功效；瞿麦、胡黄连、姜黄为臣药，瞿麦味苦，性寒，归心、小肠、膀胱经，有清热、利水、通淋之功效，胡黄连味苦，性寒，归肝、胃、大肠经，有清热燥湿、泻火解毒之功效，姜黄味辛、苦，性温，归肝经以及脾经，有活血行气、通经止痛之功效；大黄、桑葚泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、活血化瘀、滋阴补血、生津润燥为佐药；生甘草补脾益气、清热解毒，调和诸药。诸药合用共奏清热利湿、行气活血之功。

24、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

25、（1）本发明以地格达-4为基本方，通过大量实验筛选加味药原料及配伍剂量、制备方法，得到本发明的地格达-4加味组合物，该组合物是一种多成分、多靶点、多通道的药物，使其在治疗非酒精性脂肪肝病方面具有重要作用。本发明的加味组合物，由多种原料药组成，这些原料药在各自独立时具有一定的药理作用，但当它们组合在一起时，这些原料药能够相互协同，产生更为强大的药效。这种协同作用不仅增强了非酒精性脂肪肝病的治疗效果，还降低了副作用的风险。其次，本发明加味组合物不但降低了血清中tc、tg、ast、alt的含量，降低肝脏中mda（丙二醛）含量，提高sod（超氧化物歧化酶）含量，而且还提高了肝脏组织中pparα、pparβ、lxrα蛋白表达水平，降低了pparγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）、p-akt（磷酸化蛋白激酶b）、akt（蛋白激酶b）蛋白表达水平；改善了肝脏病理症状和血脂异常，减轻了肝脏脂肪堆积对肝细胞的脂毒性和肝脏的氧化应激损伤，这种多靶点、多通道的治疗策略，可以有效防治nafld模型大鼠的相关症状，对非酒精性脂肪肝病具有较好的治疗效果。此外，在动物实验中，均未观察到明显的不良反应，该组合物具有良好的安全性。

26、（2）本发明地格达-4加味组合物的制备方法，利用了现代制剂工艺并进行优化，采用超微粉碎技术、动态煎煮工艺、一步造粒技术，使得本发明所述制备方法具有制备工艺简便、有效成分破坏少、高效节能等优点。