2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷N6-酰基取代化合物的制备及其药物用途

本发明属于药物化学，具体涉及一类2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物的制备方法及其抗肿瘤活性应用。

背景技术：

1、近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题，因此抗肿瘤药物的研究和开发仍面临巨大挑战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。为了提高肿瘤治疗的疗效，取得新的突破性进展，设计更加有效的药物是迫在眉睫的问题。

2、阿糖腺苷在医药领域是一种良好的抗病毒药，也是合并开发新的抗乙肝、抗艾滋病、抗肿瘤等治疗药的起始原料。最近，越来越多的研究表明，8-氯环磷酸腺苷及其代谢产物8-氯腺苷都具有良好的抗肿瘤活性，目前都已进入临床试验阶段，但是由于它们在体内易被脱氨酶水解生成肌苷类似物而失活，因此对该类化合物进行一定的结构修饰是非常必要的。

3、2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物是一类具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物，目前未见相关文献报道。

技术实现思路

1、本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一类活性好、在体内不易失活的2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物及其抗肿瘤活性，可以实现成本低、适合规模化生产需求。

2、本发明还提供了上述2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。

3、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

4、一类2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其具有如下结构通式i：

5、其中，r为c1-c10的直链或支链烷烃。

6、所述的2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其优选自如下化合物之一：

7、

8、本发明提供了上述2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步优选的，2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物在制备抗肝癌药物中的应用。

9、本发明所述2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其合成路线如下所示：

10、

11、a.缩合反应

12、取化合物1溶于乙腈，加入苯甲酰基腺嘌呤，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，慢慢滴加三氟甲磺酸酐三甲基硅脂(tmsotf)，加热至80度搅拌反应6h，tlc监测原料反应完全，冷至室温后慢慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取，干燥后减压蒸馏得到化合物2。

13、b.脱bz反应：

14、取上步化合物2溶于半饱和的氨气甲醇(nh3/ch3oh)溶液中，室温搅拌反应过夜，tlc监测原料反应完全后，减压蒸出氨气甲醇溶液后，加入二氯甲烷剧烈搅拌后析出固体，过滤，干燥得到化合物3。

15、c.碘代反应：

16、取化合物3溶于四氢呋喃，加入三苯基膦和咪唑，冷至0℃，慢慢加入碘的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应12h，tlc监测原料反应完全后，慢慢加入饱和亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，经干燥，过滤，浓缩，得到粘稠状物，加入少量甲醇搅拌过夜，过滤干燥得到化合物4。

17、d.成双键反应：

18、取化合物4加入甲醇，然后慢慢加入甲醇钠，回流反应6h，冷至室温，加入稀盐酸中和至中性，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经干燥，过滤，减压浓缩至干，得到化合物5，直接用于下一步反应。

19、e.叠氮化反应：

20、取叠氮钠加入到四氢呋喃中，冰浴条件下慢慢加入氯化碘反应0.5h后，然后慢慢加入化合物5的四氢呋喃溶液，半小时后升至室温搅拌反应12h，完全反应后加入饱和亚硫酸氢钠溶液，经乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析得到化合物6。

21、f.脱碘反应：

22、取化合物6溶于乙醇，加入氢氧化钠溶液室温搅拌16h，完全反应后稀盐酸中和至中性，浓缩至干后，柱层析得到化合物7。

23、g.酰胺的合成：

24、取化合物7溶于乙醇，然后加入各种酸酐，升温80度搅拌6-18h，tlc监测反应完全，减压蒸出溶剂，柱层析得到化合物i。

25、和现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

26、本发明化合物可用于抗病毒药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其他抗病毒药物联合用药，本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物或其活性衍生物与其他一种或多种抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。本发明通式中的化合物用于治疗或预防或缓解某病毒引起疾病药物的制备。所指病毒包括但不仅限于癌症病毒。

技术特征：

1.2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其特征在于，具有如下结构通式i：

2.根据权利要求1所述的2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其特征在于，至少选自如下化合物之一：

3.权利要求1或2所述2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.权利要求1或2所述2'-脱氧-2'-氟-4'-叠氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物在制备抗肝癌药物中的应用。

技术总结本发明涉及2'‑脱氧‑2'‑氟‑4'‑叠氮‑阿糖腺苷N6‑酰基取代化合物，其具有如下结构通式I：其中，R为C1‑C10的直链或支链烷烃。本发明2'‑脱氧‑2'‑氟‑4'‑叠氮‑阿糖腺苷N6‑酰基取代化合物活性好、在体内不易失活的特点，可用于制备抗肿瘤活性药物尤其是抗肝癌药物。技术研发人员：陶乐,李建定,李玉江,马诗雨,宋传军,郭晓河,路博华,吕玮,李伟,郑果,宋寒,李盈,黄敏,张佳阳受保护的技术使用者：河南省科学院高新技术研究中心技术研发日：技术公布日：2025/1/6