一种地屈孕酮片及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种地屈孕酮片及其制备方法和应用，具体的属于医药。

背景技术：

1、地屈孕酮化学名称为9β,10α-孕烷-4,6-二烯-3,20-二酮，主要用于内源性孕酮不足引起的疾病，如：痛经，子宫内膜异位症，继发性闭经，月经周期不规则，功能失调性子宫出血，经前期综合征，孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产，黄体不足所致不孕症，还可用于辅助生殖技术中的黄体支持。

2、2002年，sfda批准荷兰solvay公司的地屈孕酮片在我国上市，商品名为“达芙通”。2009年9月，solvay将制药业务出售给雅培（abbott b.v.）。目前，雅培为国内唯一销售地屈孕酮片的企业。

3、在达芙通俄罗斯说明书中明确指明处方为：片芯：乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、玉米淀粉、胶态二氧化硅；薄膜包衣粉：欧巴代y-1-7000薄膜包衣预混剂（羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400和二氧化钛（e171））。达芙通说明书指明地屈孕酮片相对生物利用度仅为28%。生物利用度较低，影响药效，故需要提高地屈孕酮片溶出度，进而提高生物利用度。

4、另外，cn 116999399 a专利中使用的羟丙基倍他环糊精包合技术，工艺时间较长，仅物料处理需要25小时，不利于商业化生产。

5、cn 117180214 a专利中使用的地屈孕酮需要进行微粉化，而微粉化原料药缺点在于会有明显的聚团现象，不利于含量均匀度，并且聚团更严重的原料药在生产上需要额外处理，不利于商业化。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中地屈孕酮片溶出度低、含量均匀度差的缺陷，而提供了一种地屈孕酮片及其制备方法和应用。本发明的地屈孕酮片具有优异的溶出度和含量均匀度。

2、本发明通过以下技术方案接近上述技术问题。

3、本发明提供了一种地屈孕酮片的制备方法，其包括以下步骤：

4、s1、将地屈孕酮的乙醇溶液喷入稀释剂中，干燥得到粉末状混合物a；

5、s2、将粘合剂的水溶液喷入步骤s1所述混合物a，制粒，得到颗粒b；

6、s3、将混合物c压片，其中，所述混合物c包括步骤s2所述颗粒b。

7、本发明中，较佳地，所述的地屈孕酮片为用于制备治疗内源性孕酮不足引起的疾病的药物。所述内源性孕酮不足引起的疾病例如为痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产或黄体不足所致不孕症。

8、本发明步骤s1中，较佳地，所述地屈孕酮的乙醇溶液中，所述地屈孕酮与所述乙醇的质量比为1：（60-90），更佳地为1:（50~70）或1：90，例如为1：60。

9、本发明步骤s1中，较佳地，所述地屈孕酮的乙醇溶液的制备过程中，采用水浴加热使所述地屈孕酮溶解于所述乙醇中。

10、其中，较佳地，所述水浴加热的温度为30~40℃。

11、其中，较佳地，所述水浴加热的时间为20~60min。

12、本发明步骤s1中，较佳地，所述地屈孕酮的乙醇溶液通过流化床喷入所述稀释剂中。

13、本发明步骤s1中，所述喷入的时间例如为30~60min，例如为45min。

14、本发明步骤s1中，较佳地，所述稀释剂与步骤s1中所述地屈孕酮的质量比为（10-15）：1，更佳地为（11-14）：1，例如（12.51：1）或（12.41：1）。

15、本发明步骤s1中，所述稀释剂例如为乳糖和/或玉米淀粉。

16、在本发明某一具体的实施方案中，所述乳糖的厂家为dfe pharma gmbh &co.kg.，型号为pharmatose® 200m。

17、在本发明某一具体的实施方案中，所述玉米淀粉的厂家为roquette freres，型号为maize starch b。

18、在本发明一些优选的实施方案中，所述稀释剂为乳糖和玉米淀粉，所述乳糖和所述玉米淀粉的质量比为100：（10-60），例如为（111.1：14）、（111.1：13）、（100：25.1）或（80：45.1）。

19、本发明步骤s1中，较佳地，所述干燥时，进风风量为60-80m3/h，例如为70m3/h。

20、本发明步骤s1中，较佳地，所述干燥时，进风温度为40-60℃，例如为50℃。

21、本发明步骤s1中，较佳地，所述混合物a的水分≤3.0%。

22、本发明步骤s2中，较佳地，所述粘合剂与步骤s1中所述地屈孕酮的质量比为（0.1-0.5）：1，更佳地为（0.2-0.4）：1，例如（0.28：1）或（0.38：1）。

23、本发明步骤s2中，较佳地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、玉米淀粉和马铃薯淀粉的一种或多种。

24、在本发明某一具体的实施方案中，所述羟丙甲纤维素的厂家为nutrition &biosciences usa 1, llc，型号为e5 premium lv。

25、在本发明某一具体的实施方案中，所述玉米淀粉的厂家为roquette freres，型号为maize starch b。

26、在本发明某一具体的实施方案中，所述马铃薯淀粉的厂家为roquette freres。

27、在本发明某一具体的实施方案中，所述粘合剂的水溶液为羟丙甲纤维素的水溶液，所述羟丙甲纤维素的水溶液的浓度为10%~15%，例如12%，所述百分比为所述羟丙甲纤维素占所述羟丙甲纤维素的水溶液的质量百分比。

28、在本发明某一具体的实施方案中，所述粘合剂的水溶液为玉米淀粉的水溶液，所述玉米淀粉的水溶液的浓度为2%~6%，例如5%，所述百分比为所述玉米淀粉占所述玉米淀粉的水溶液的质量百分比。

29、在本发明某一具体的实施方案中，所述粘合剂的水溶液为马铃薯淀粉的水溶液，所述马铃薯淀粉水溶液的浓度为2%~6%，例如5%，所述百分比为所述马铃薯淀粉占所述马铃薯淀粉水溶液的质量百分比。

30、本发明步骤s2中，较佳地，所述将粘合剂的水溶液通过流化床喷入步骤s1所述混合物a中。

31、本发明步骤s2中，较佳地，所述制粒时，进风风量为60-80m3/h，例如为70m3/h。

32、本发明步骤s2中，较佳地，所述制粒时，进风温度为40-60℃，例如为50℃。

33、本发明步骤s2中，所述制粒的时间例如为20~40min，例如为30min。

34、本发明步骤s2中，较佳地，所述制粒后，还包括干燥和整粒的步骤。

35、其中，较佳地，采用流化床进行所述干燥。

36、其中，例如采用1.0mm筛网进行所述整粒。

37、本发明步骤s2中，较佳地，所述颗粒b的水分≤3.0%。

38、本发明步骤s2中，较佳地，所述颗粒b的粒径≤1.0mm。

39、本发明步骤s3中，较佳地，所述混合物c还包括助流剂和/或润滑剂。

40、其中，所述助流剂例如为胶态二氧化硅。

41、其中，较佳地，所述助流剂与步骤s1中所述地屈孕酮的质量比为（0.1-0.2）：1，例如0.14：1。

42、其中，所述润滑剂例如为硬脂酸镁。

43、其中，较佳地，所述润滑剂与步骤s1中所述地屈孕酮的质量比为（0.05-0.1）：1，例如0.07：1。

44、其中，当所述混合物c还包括助流剂和润滑剂时，较佳地，所述步骤s2所述整粒后的所述颗粒b先与所述助流剂混合，所述混合的转速为15rpm；再加入所述润滑剂混合，所述混合的转速为15rpm。

45、本发明步骤s3中，较佳地，所述压片后还包括包衣。

46、其中，所述包衣时所采用的包衣剂例如为薄膜包衣预混剂，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度较佳地为9%-15%，例如为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比。

47、其中，较佳地，所述包衣时所采用的包衣剂和与步骤s1中所述地屈孕酮的质量比为（0.2-0.6）：1，例如0.4：1。

48、在本发明某一具体的实施方案中，所述地屈孕酮片的制备方法中，原料组成选自以下方案的其中一种：

49、方案一：

50、地屈孕酮100份，

51、乳糖1111份，

52、玉米淀粉140份，

53、无水乙醇6000份，

54、羟丙甲纤维素28份，其中，所述羟丙甲纤维素的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述羟丙甲纤维素占所述羟丙甲纤维素的水溶液的质量百分比，

55、胶态二氧化硅14份，

56、硬脂酸镁7份，

57、薄膜包衣预混剂40份，其中，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比；

58、方案二：

59、地屈孕酮100份，

60、乳糖1111份，

61、玉米淀粉140份，

62、无水乙醇9000份，

63、羟丙甲纤维素28份，其中，所述羟丙甲纤维素的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述羟丙甲纤维素占所述羟丙甲纤维素的水溶液的质量百分比，

64、胶态二氧化硅14份，

65、硬脂酸镁7份，

66、薄膜包衣预混剂40份，其中，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比；

67、方案三：

68、地屈孕酮100份，

69、乳糖1111份，

70、玉米淀粉130份，

71、无水乙醇6000份，

72、玉米淀粉38份，其中，所述玉米淀粉的水溶液的浓度为5%，所述百分比为所述玉米淀粉占所述玉米淀粉的水溶液的质量百分比，

73、胶态二氧化硅14份，

74、硬脂酸镁7份，

75、薄膜包衣预混剂40份，其中，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比；

76、方案四：

77、地屈孕酮100份，

78、乳糖1111份，

79、玉米淀粉130份，

80、无水乙醇6000份，

81、马铃薯淀粉38份，其中，所述马铃薯淀粉的水溶液的浓度为5%，所述百分比为所述马铃薯淀粉占所述马铃薯淀粉的水溶液的质量百分比，

82、胶态二氧化硅14份，

83、硬脂酸镁7份，

84、薄膜包衣预混剂40份，其中，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比；

85、方案五：

86、地屈孕酮100份，

87、乳糖1000份，

88、玉米淀粉251份，

89、无水乙醇6000份，

90、羟丙甲纤维素28份，其中，所述羟丙甲纤维素的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述羟丙甲纤维素占所述羟丙甲纤维素的水溶液的质量百分比，

91、胶态二氧化硅14份，

92、硬脂酸镁7份，

93、薄膜包衣预混剂40份，其中，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比；

94、方案六：

95、地屈孕酮100份，

96、乳糖800份，

97、玉米淀粉451份，

98、无水乙醇9000份，

99、羟丙甲纤维素28份，其中，所述羟丙甲纤维素的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述羟丙甲纤维素占所述羟丙甲纤维素的水溶液的质量百分比，

100、胶态二氧化硅14份，

101、硬脂酸镁7份，

102、薄膜包衣预混剂40份，其中，所述薄膜包衣预混剂的水溶液的浓度为12%，所述百分比为所述薄膜包衣预混剂占所述薄膜包衣预混剂的水溶液的质量百分比。

103、本发明还提供了一种地屈孕酮片，其由如上所述的地屈孕酮片的制备方法制备得到。

104、本发明中，较佳地，所述的地屈孕酮片为用于制备治疗内源性孕酮不足引起的疾病的药物。所述内源性孕酮不足引起的疾病例如为痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产或黄体不足所致不孕症。

105、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

106、本发明所用试剂和原料均市售可得。

107、本发明的积极进步效果在于：

108、本发明的地屈孕酮片提高了溶出度高和含量均匀度。本发明的地屈孕酮片的制备方法生产过程时间短，操作方便，无需对原料药进行微粉操作，适用于地屈孕酮普粉。