共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用。

背景技术：

1、尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。内源性嘌呤核苷酸以及通过食物摄取的外源性嘌呤核苷酸，在肝脏经过一系列酶的作用转化为尿酸，其中黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，xod）是尿酸生成最关键的酶。生成的尿酸2/3经肾脏排泄，1/3经肠道排泄，众多转运体（如urat1、abcg2）介导了尿酸在肾脏和肠道的排泄过程。在生理状态下，尿酸的生成和排泄处于平衡状态，尿酸以可溶性尿酸盐的形式存在血液循环中。摄入外源性嘌呤过多或体内尿酸排泄障碍可导致血液尿酸浓度升高，当血清尿酸盐浓度>7 mg/dl时，称为高尿酸血症。此时，尿酸接近生理状态下的溶解度极限，可能析出单钠尿酸盐（monosodium urate，msu）晶体，后者在关节和周围组织中沉积，激活巨噬细胞中的nlrp3炎性小体，触发先天性免疫反应，导致间歇发作的剧烈疼痛性关节炎，即痛风，严重影响患者的生活质量。此外，越来越多的临床实践和基础研究表明高尿酸血症和痛风均与多种疾病（如急慢性肾病、糖尿病、高血压等）的发生发展密切相关。

2、痛风发作的主要治疗策略是镇痛和抑制关节炎症，秋水仙碱、非甾体抗炎药和皮质类固醇为一线治疗药物，然而药物本身的不良反应以及共病的禁忌（如伴有肾病、心脏疾病的患者禁用非甾体抗炎药）使得临床治疗选择十分匮乏。痛风的长期治疗策略则为降尿酸治疗，现有降尿酸药物主要分为以下三类：（1）xod抑制剂，为降尿酸治疗的一线药物，主要包括别嘌醇和非布司他，但二者分别存在危及生命的超敏综合征和心血管事件等严重不良反应；（2）促进尿酸排泄药物，通常被用作降尿酸治疗的替代选择，包括urat1抑制剂丙磺舒、苯溴马隆和雷西纳德等，除尿石症作为常见的副作用外，该类药物亦具有多种处方限制，如苯溴马隆因其肝毒性已在大多数欧洲市场退市；（3）重组尿酸酶，为难治性痛风的最后一线药物，包括rasburicase和pegloticase，然而，该类药物的高免疫原性可引发抗尿酸酶抗体和输注反应，对其有效性和安全性均提出了挑战。因此，尽管多种药物已被批准用于痛风治疗，但仍有一些患者缺乏适当的选择，开发具有显著疗效和良好安全性的新型抗痛风药物至关重要。

3、溴酚是海洋生物的次级代谢产物，主要存在于海藻中，也可见于海绵、海鞘等其他海洋生物。就结构而言，溴酚通常含有一个或多个苯环，以及不同数量的羟基、溴或其他基团。在过去的几十年中，溴酚已被证实具有广泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化和抗糖尿病等，受到众多医药研究者的关注。同时，由于天然存在的溴酚含量通常较低，限制了其开发利用，目前更多的研究主要集中在新型溴酚衍生物的设计和合成上，通过合成和半合成途径对具有新颖骨架和（或）显著生物活性的天然海洋溴酚进行结构修饰以优化其药代动力学和药效学参数已成为新药研发的重要策略。因此，以溴酚及其衍生物为研究对象，进行抗炎活性、降尿酸活性筛选，有望获得具有多重药效的新型抗痛风药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供了共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用，本发明通过实验证明了所述共轭烯酮骨架溴酚化合物对xod具有显著的抑制活性，并且可以抑制msu晶体诱导的以nlrp3炎症小体为核心的炎症。

2、为解决上述技术问题，本发明拟采用的技术方案是：

3、本发明提供了共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用。

4、进一步的：所述共轭烯酮骨架溴酚化合物包括bp-50和/或bp-47，所述bp-50的结构式如式i所示，bp-47的结构式如式ii所示：

5、

6、式i

7、

8、式ii。

9、进一步的：所述bp-50和bp-47能够抑制黄嘌呤氧化酶。

10、进一步的：所述化合物bp-50对黄嘌呤氧化酶的抑制类型为可逆性混合型抑制，化合物bp-47对黄嘌呤氧化酶的抑制类型为可逆性混合型抑制。

11、进一步的：所述bp-50和bp-47均能够浓度依赖性地抑制msu诱导的特征性炎症因子il-1β的分泌，所述bp-50浓度依赖性地抑制il-6和tnf-α的分泌。

12、进一步的：所述bp-50通过抑制nlrp3炎症小体组分的表达抑制nlrp3炎症小体的活性。

13、进一步的：所述化合物bp-50通过抑制mapk/nf-κb信号通路下调nlrp3炎症小体组分的表达。

14、进一步的：所述化合物bp-50能抑制nlrp3炎症小体组分组装。

15、本发明还提供了共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备nlrp3炎症小体抑制剂中的应用，所述共轭烯酮骨架溴酚化合物包括所述bp-50和/或所述bp-47。

16、本发明还提供了共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备具有降尿酸作用的药物中的应用，所述共轭烯酮骨架溴酚化合物包括所述bp-50和/或所述bp-47。

17、与现有技术相比，本发明具有的优点和有益效果是：本发明提供了共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用，所述共轭烯酮骨架溴酚化合物包括bp-50和/或bp-47，并通过实施例证实了bp-50对xod的ic50为3.06 μm，bp-47对xod的ic50为6.78 μm；通过酶动力学研究发现，bp-50对xod的抑制类型为可逆性混合型抑制，bp-47对xod的抑制类型为可逆性混合型抑制。

18、本发明实施例还研究了所述共轭烯酮骨架溴酚化合物对msu诱导的以nlrp3炎症小体为核心的炎症的抑制效果，bp-50和bp-47均可浓度依赖性地抑制msu诱导的特征性炎症因子il-1β的分泌，bp-50通过抑制mapk/nf-κb信号通路下调nlrp3炎症小体组分的表达，并通过降低ros含量抑制nlrp3炎症小体的激活，共同导致nlrp3炎症小体活性降低。证明所述共轭烯酮骨架溴酚化合物能够用于制备抗痛风药物，具有显著的技术效果，具有广泛的市场应用前景。

技术特征：

1.共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述共轭烯酮骨架溴酚化合物包括bp-50和/或bp-47，所述bp-50的结构式如式i所示，bp-47的结构式如式ii所示：

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述bp-50和bp-47能够抑制黄嘌呤氧化酶。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述化合物bp-50对黄嘌呤氧化酶的抑制类型为可逆性混合型抑制，化合物bp-47对黄嘌呤氧化酶的抑制类型为可逆性混合型抑制。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述bp-50和bp-47均能够浓度依赖性地抑制msu诱导的特征性炎症因子il-1β的分泌，所述bp-50浓度依赖性地抑制il-6和tnf-α的分泌。

6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述bp-50通过抑制nlrp3炎症小体组分的表达抑制nlrp3炎症小体的活性。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述化合物bp-50通过抑制mapk/nf-κb信号通路下调nlrp3炎症小体组分的表达。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述化合物bp-50能抑制nlrp3炎症小体组分组装。

9.共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备nlrp3炎症小体抑制剂中的应用。

10.共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备具有降尿酸作用的药物中的应用。

技术总结本发明公开了共轭烯酮骨架溴酚化合物在制备抗痛风的药物中的应用，所述共轭烯酮骨架溴酚化合物包括BP‑50和BP‑47，本发明通过实验证明了所述共轭烯酮骨架溴酚化合物对黄嘌呤氧化酶具有显著的抑制活性，本发明还研究了所述共轭烯酮骨架溴酚化合物对MSU诱导的以NLRP3炎症小体为核心的炎症的抑制效果，BP‑50和BP‑47均可浓度依赖性地抑制MSU诱导的特征性炎症因子IL‑1β的分泌，BP‑50通过抑制MAPK/NF‑κB信号通路下调NLRP3炎症小体组分的表达，并通过降低ROS含量抑制NLRP3炎症小体的激活，共同导致NLRP3炎症小体活性降低。证明所述共轭烯酮骨架溴酚化合物能够用于制备抗痛风药物，具有显著的技术效果，具有广泛的市场应用前景。技术研发人员：刘明,王倩,刘延凯,王力受保护的技术使用者：中国海洋大学技术研发日：技术公布日：2025/1/13