一种熊果酸在制备非酒精性脂肪肝相关肝癌药物中的应用

本发明属于药学及肿瘤诊断治疗，具体涉及一种熊果酸在制备治疗非酒精性脂肪肝相关肝癌药物中的应用。

背景技术：

1、越来越多的证据表明，肥胖及其伴随的非酒精性脂肪性肝病(nafld)及其侵袭性非酒精性脂肪性肝炎(nash)的发展正在成为hcc发病率上升的主要因素。nafld的定义是肝脂肪变性(肝细胞中脂肪的积累)，与饮酒或其他医疗状况无关。nafld是一个动态过程，涉及脂质利用缺陷、脂质流入肝脏增加以及肝脏新生，所有这些都会导致肝脂质积累。其从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(nash)的一系列肝脏病变。并最终演变为肝硬化、终末期肝衰竭和肝细胞癌(hcc)。鉴于nafld-hcc与乙型肝炎(hbv)、丙型肝炎(hcv)、酗酒、黄曲霉毒素b1相关hcc相比的病因不同，在临床实践中，对nafld-hcc进展的潜在机制不完全了解和缺乏专门针对nafld-hcc的药物阻碍了nafld-hcc患者特定治疗措施的制定。

2、近年来，nafld-hcc的防治和治疗已成为医学界的重要研究课题。中医药是世界上补充和替代医学的重要组成部分，中药作用温和，治疗效果好，不良反应少，在治疗恶性肿瘤上占有明显的优势。中药活性成分能有效诱导肿瘤抑制，增加肿瘤对其他疗法的敏感性，提高免疫功能，抑制血管生成和转移，在肿瘤治疗中可能发挥突出的治疗作用。从天然植物中提取有效抗肿瘤化合物是开发抗肿瘤新药的重要研究方向。熊果酸(ursolic acid，ua)，是一种五环三萜类化合物，在自然界中分布较广，具有抗炎、保肝、抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性，尤其是在抗肿瘤方面具有广阔的开发和应用前景。

3、目前，已有发现熊果酸对多种肿瘤有抑制作用，但是目前ua在治疗和预防nafld-hcc中的确切作用仍未得到充分阐明。因此，本发明将ua应用于制备nafld-hcc药物中是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种来源于天然植物化合物熊果酸在制备非酒精性脂肪肝相关肝癌(nafld-hcc)药物中的应用。针对现有技术中的缺陷，熊果酸可以抑制nafld-hcc小鼠模型肿瘤的发生发展，进而抑制nafld-hcc。

2、熊果酸分子结构式如下：

3、

4、在本发明中，通过体内实验在高脂饮食(hfd)联合二乙基亚硝胺(den)诱发小鼠nafld-hcc模型，熊果酸灌胃给药后，发现明显抑制小鼠肝脏肿瘤生长和瘤直径，降低肝癌小鼠体重、肝重和肝脏指数；改善小鼠肝脏纤维化和病变；降低肝脏中ki-67、afp、gp73的表达水平及血清中afp、gp73的表达水平；抑制血清谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)活性；调节总胆固醇(tc)、甘油三脂(tg)、低密度脂蛋白(ldl-c)水平，对高密度脂蛋白(hdl-c)水平无影响；降低小鼠血清肿瘤坏死因子(tnf-α)、血清白介素-6(il-6)血清白介素-1β(il-1β)的水平。

5、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

6、本发明首次发现熊果酸可以改善hfd+den诱导的小鼠nafld-hcc模型，改善肝功能和炎症，降低血脂水平；有效改善肝脏病理状态，抑制小鼠nafld-hcc的发展。体内动物模型实验均充分证明熊果酸具有治疗nafld-hcc的作用，可用于制备治疗nafld-hcc的药物，具有较好的市场价值和临床应用前景。

技术特征：

1.一种熊果酸在制备治疗非酒精性脂肪肝相关肝癌药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述熊果酸分子结构式如下：

3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物具有(1)～(10)中的任意一项或两项以上抑制作用：

技术总结本发明属于药学及肿瘤诊断治疗领域，具体涉及一种熊果酸在制备治疗非酒精性脂肪肝相关肝癌（NAFLD‑HCC）药物中的应用。本发明通过高脂饮食（HFD）联合二乙基亚硝胺（DEN）诱导的非酒精性脂肪肝相关肝癌模型，验证熊果酸对NAFLD‑HCC的抑制作用。本发明发现熊果酸在实验中发现可以显著抑制小鼠肝脏肿瘤生长，降低体重、肝重、肝脏指数、肝瘤直径；改善小鼠肝脏纤维化和病变，降低肝脏中肿瘤增殖标志物和肝癌标志物的表达水平；降低血清中肝癌标志物的表达水平；改善肝功能，降低血脂水平，抑制炎症因子分泌等。本发明实验均充分证明熊果酸具有抑制NAFLD‑HCC的作用，可作为治疗NAFLD‑HCC的药物。技术研发人员：赵琳,魏敏杰,董鸣燕,崔琦受保护的技术使用者：中国医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13