二氢槲皮素在治疗眼表疾病中的应用

本发明涉及药学，尤其涉及二氢槲皮素在治疗眼表疾病中的应用。

背景技术：

1、氧化损伤在疾病中广泛存在，尤其是在衰老、炎症相关疾病中起到重要作用。氧化作用产生的自由基可直接作用于组织细胞膜，破坏细胞膜，并且自由基可通过细胞膜上的通道进入细胞内，对细胞内的蛋白、dna产生损伤；氧自由基参与花生四烯酸的代谢为炎症反应中的重要过程，其产生的脂质过氧化物为趋化因子，会加剧炎症反应。另外，氧化产物还可以诱导不同于花生四烯酸的趋化因子产生，使蛋白水解酶抑制剂失活，使胶原酶等增加，从而破坏结缔组织。常见的因氧化损伤引起的眼部疾病有干眼症和角膜碱烧伤。

2、干眼症是眼科中常见的疾病，主要是指泪液不足或泪液过度蒸发所致的一种由泪液稳定性和眼表炎症性等多种因素引起的疾病。近年来国内外学者对干眼症发病机制做了深入研究，认为该病发生发展与机体免疫炎症反应、细胞凋亡以及性激素水平有关，其中t细胞介导的免疫炎症反应是干眼发病中最为关键的因素。另外，泪液分泌量减少或蒸发量增加导致泪液形成高渗透压，也是引起干眼症状恶性循环的关键因素，泪液的高渗透压会导致结膜上皮细胞凋亡、功能性杯状细胞数量减少等形态学上的改变并引发炎症级联反应，进一步引起角膜上皮细胞死亡，这些功能性细胞缺失后，会减少泪液中粘蛋白和脂质含量，进而加剧泪膜的不稳定性，推动这一恶性循环。该疾病导致不同程度的眼干涩、异物感、畏光感和疼痛感，严重的出现角膜损伤，患者视觉功能受到威胁，因此关于干眼症的临床治疗研究迫在眉睫。

3、角膜碱烧伤是临床上常见的眼外伤类型，致盲率极高。在碱烧伤早期，细胞凋亡及炎症反应激活是造成角膜损伤的重要因素；在碱烧伤后期，角膜新生血管会严重影响角膜透明度及视力水平。但是，眼底的脉络膜新生血管(cnv)的形成是一个复杂的病理过程，受到多种因素的调节，许多细胞因子形成的生长因子网络精确地调控着cnv的形成。血管内皮生长因子(vegf)是目前发现最强的促血管形成因子，vegf的过度表达与cnv的发生发展密切相关。目前，抑制新生血管发生机制的药物种类繁多，但很多药物的不良反应在治疗过程中被逐步证实，比如糖皮质激素常见的副作用有库欣综合征、感染、消化道反应、水肿、糖代谢紊乱、电解质失衡、神经系统兴奋异常等，抗vegf药物常见的副作用有结膜充血、眼痛、异物感角膜擦伤、角膜水肿眼压升高、黑影飘动、眼内感染、视网膜脱离或玻璃体出血等。

4、因此，研究开发出新型的对眼部氧化损伤相关疾病有保护作用的抗氧化剂至关重要。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供二氢槲皮素在治疗眼表疾病中的应用。所述二氢槲皮素对h2o2诱导的角膜上皮细胞(hce)的氧化应激损伤具有保护作用。

2、为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供了二氢槲皮素在制备用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病的药物中的应用。

4、二氢槲皮素(dihydroquercetin，dhq)，别名花旗松素(taxifolin)。它存在于多种植物中，在落叶松中含量较高，特别是花旗松。二氢槲皮素最早由日本学者fukui从针叶植物chamaecyparisobtusa叶中提取分离。近年来，在很多水果中也发现了二氢槲皮素的存在，如葡萄、橘子和西柚等。研究表明，二氢槲皮素含有较多的酚羟基，具有多种生物学活性，能够抑制或激活多种酶，从而产生不同的生理效应。二氢槲皮素的结构式如下：

5、

6、本发明首次将二氢槲皮素应用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病。

7、优选的，所述眼表疾病为由角膜上皮细胞损伤和/或凋亡引发的眼表疾病。

8、优选的，所述角膜上皮损伤为氧化损伤。

9、优选的，所述氧化损伤为由过氧化氢导致的损伤。

10、本发明所述的二氢槲皮素对h2o2诱导的角膜上皮细胞(hce)的氧化应激损伤具有保护作用。

11、上述保护作用具体为：在一定浓度范围内，二氢槲皮素对hce细胞具有增殖作用，能提高氧化损伤后的hce细胞的相对细胞活力。

12、本发明通过建立h2o2诱导角膜上皮细胞(hce)损伤的模型，确定了h2o2造模浓度，然后在该浓度下进行造模引起hce细胞的氧化损伤，最后将不同浓度的二氢槲皮素分别作用于hce细胞，发现一定浓度的二氢槲皮素对hce细胞具有增殖作用，而浓度过高则会对hce细胞产生一定毒性。

13、上述造模浓度具体为300μm。在本发明的一些具体实施例中，对hce细胞具有增殖作用的二氢槲皮素的浓度为25-200μm，对hce细胞能产生一定毒性的二氢槲皮素的浓度为600μm。

14、本发明优选的，所述眼表疾病为干眼症或角膜新生血管相关疾病。

15、试验结果表明，通过二氢槲皮素治疗后，hce细胞的泪液分泌量和泪膜稳定性会有一定的增加，干眼症会得到明显改善。

16、本发明还提供了一种二氢槲皮素眼用制剂，包括二氢槲皮素和溶剂。

17、优选的，所述二氢槲皮素的质量浓度为0.01％～0.5％；更优选的，所述二氢槲皮素的质量浓度为0.03％～0.3％；进一步优选的，所述二氢槲皮素的质量浓度为0.03％或0.3％。

18、本发明优选的，所述制剂的剂型为滴眼液、眼膏、眼周及眼内注射液、眼用凝胶或脂质体。

19、与现有技术相比，本发明提供了二氢槲皮素在制备用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病的药物中的应用。本发明首次将二氢槲皮素应用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病。所述二氢槲皮素作为抗氧化剂对角膜上皮细胞(hce)氧化损伤的相关疾病具有很好的保护作用。并且，在一定浓度范围内，所述二氢槲皮素可以促进hce细胞的增殖提高细胞活力，也可以增加hce细胞的泪液分泌量和泪膜稳定性使眼表疾病得到明显改善。

技术特征：

1.二氢槲皮素在制备用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述眼表疾病为由角膜上皮细胞损伤和/或凋亡引发的眼表疾病。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述角膜上皮损伤为氧化损伤。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述氧化损伤为由过氧化氢导致的损伤。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述眼表疾病为干眼症或角膜新生血管相关疾病。

6.一种二氢槲皮素眼用制剂，其特征在于，包括二氢槲皮素和溶剂。

7.根据权利要求6所述的二氢槲皮素眼用制剂，其特征在于，所述二氢槲皮素的质量浓度为0.01％～0.5％。

8.根据权利要求6所述的二氢槲皮素眼用制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为滴眼液、眼膏、眼周及眼内注射液、眼用凝胶或脂质体。

技术总结本发明公开了二氢槲皮素在治疗眼表疾病中的应用，属于药学技术领域。本发明所述的二氢槲皮素在治疗眼表疾病中的应用具体为二氢槲皮素在制备用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病的药物中的应用。本发明首次将二氢槲皮素应用于预防、减轻和/或治疗眼表疾病。所述二氢槲皮素作为抗氧化剂对角膜上皮细胞(HCE)氧化损伤的相关疾病具有很好的保护作用。并且，在一定浓度范围内，所述二氢槲皮素可以促进HCE细胞的增殖提高细胞活力，也可以增加HCE细胞的泪液分泌量和泪膜稳定性使眼表疾病得到明显改善。技术研发人员：张东蕾,袁振丽,安元龙,王敏楠,龚琪,何向东,何伟受保护的技术使用者：辽宁何氏医学院技术研发日：技术公布日：2024/6/5