一种治疗高血压的药物及其制备方法与流程

本发明属于药物，具体涉及一种治疗高血压的药物及其制备方法。

背景技术：

1、高血压发病机制复杂，发病率高。长期高血压可累及全身，诱发并发症。与血压正常人群相比，高血压患者更易发生肾脏疾病、心脑血管疾病，病死风险较高。通过科学用药可平稳降压，改善患者健康状态，延长患者生存期。常用药物类型有β-受体阻滞剂(β-rb)、钙通道阻滞剂(ccb)、血管紧张素转换酶抑制剂(acei)、利尿剂(d)、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(arb)。

2、当单一药物无法控制血压时，不同机制的药物联合使用是比较常见的应对措施。根据三亚市中心医院的统计数据显示，单一用药占比50％，双联用药占比30％，三联用药占比17％。所以在高血压领域，开发单片复方制剂(spc)方案有明显的临床需求。根据《国内部分公立医院医生高血压联合用药调查分析》，三药联合方案中医生处方最多的是arb+ccb+利尿剂(72.0％)和acei+ccb+d(48.8％)。87.6％的医生认为两药联合无法控制血压的患者可选择acei/arb+ccb+d的spc方案。第一三共的奥美沙坦酯氨氯地平氢氯噻嗪片和诺华的缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片，为目前在美国上市的两个品种，且均未在中国上市。

3、美阿沙坦钾为日本武田制药开发的新一代arb类降压药物，美阿沙坦钾为前药，其在体内通过胃肠道快速水解成活性成分阿齐沙坦(azl)，在1.5-3小时内达到血药峰浓度，与血浆蛋白结合率>99％，清除半衰期11小时，绝对生物利用度达到60％。美阿沙坦钾的活性代谢产物(阿齐沙坦)对于at1-r的亲和力相较于血管紧张素2型受体(at2-r)提高了3.9万倍，明显高于现有的其他arb与at1-r和at2-r的亲和力。

4、在复方制剂开发方面，2011年12月美阿沙坦钾氯噻酮的复方片剂(40mg/25mg、40mg/12.5mg)获美国批准。2014年6月阿齐沙坦氨氯地平片剂(20mg/2.5mg、20mg/5mg)日本获批。

5、氢氯噻嗪，20世纪40年代由美国默克公司研发，并在1953年将其作为第一个口服利尿剂推向市场。在1957年后，作为第一个抗高血压药物被广泛使用。氯噻酮是一种噻嗪类磺胺衍生利尿剂，自1960年以来一直被fda批准用于治疗高血压。

6、2022年，新英格兰医学杂志发表了一篇文章，《chlorthalidonevs.hydrochlorothiazide for hypertension–cardiovascular events》。文章显示：随机分配了65岁或以上的成年人，他们是退伍军人事务部卫生系统的患者，并且正在接受每日剂量为25或50mg的氢氯噻嗪治疗，以继续使用氢氯噻嗪治疗或改用氯噻酮，每日剂量为12.5或25mg。主要结局是非致死性心肌梗死、卒中、导致住院的心力衰竭、不稳定型心绞痛的紧急冠状动脉血运重建和非癌症相关死亡的复合结局。共有13523名患者接受了随机分组。平均年龄为72岁。在基线时，12781名患者(94.5％)开具了每天25mg剂量的氢氯噻嗪，每组平均基线收缩压为139mmhg。中位随访2.4年时，氯噻酮组(702例[10.4％])和氢氯噻嗪组(675例[10.0％])在主要结局事件的发生率上差异不大(风险比，1.04；95％置信区间，0.94-1.16；p＝0.45)。在主要结局的任何组成部分的发生方面，组间均无差异。氯噻酮组的低钾血症发生率高于氢氯噻嗪组(6.0％vs.4.4％，p<0.001)。

7、由以上信息可知，开发美阿沙坦钾或阿齐沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪单片复方制剂，有非常迫切的临床需求。三种成分的组合方式不仅调高降压疗效，而且可以降低副作用。但是，开发三种活性成分的单片复方制剂是具有很大的挑战性的。比如，美阿沙坦钾或者阿齐沙坦本身稳定性差，且为bcs四类药物(溶解度低、渗透性差)。氨氯地平规格小，在复方制剂中的含量均匀度不易控制。因此，研究开发符合临床要求的美阿沙坦钾或阿齐沙坦氨氯地平氢氯噻嗪单片复方制剂是有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种治疗高血压的药物及其制备方法。阿沙坦钾或者阿齐沙坦本身稳定性差，且为bcs四类药物(溶解度低、渗透性差)。氨氯地平规格小，在复方制剂中的含量均匀度不易控制。为此，本发明提供一种同时含美阿沙坦钾或阿齐沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法。

2、基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

3、一种治疗高血压的药物的制备方法，该药物为同时含美阿沙坦钾或阿齐沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体制剂，固体剂型为双层片，一层中含有美阿沙坦钾或者阿齐沙坦，另一层中含有氨氯地平和氢氯噻嗪，在所述的双层片中，美阿沙坦含量10mg～100mg/片，阿齐沙坦含量10mg～50mg/片，氨氯地平含量为2.5mg～20mg/片，氢氯噻嗪含量为6.25mg～50mg/片，具体制备过程如下：

4、(1)美阿沙坦钾或阿齐沙坦制粒：把美阿沙坦钾或阿齐沙坦原料药粉碎至d90≤20μm，把聚维酮k25和泊洛沙姆188加入到水中，搅拌溶清，必要时使用ph调节剂调节溶液ph为中性后，将粉碎后原料药加入到聚维酮k25和泊洛沙姆188的混合溶液中，搅拌均匀后，使用匀质机匀质，匀质好后备用，得到溶液a，把甘露醇和微晶纤维素加入到流化床中，喷入溶液a，使用流化床进行制粒，干燥过筛后得到美阿沙坦钾或阿齐沙坦颗粒；

5、(2)氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒：把苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和预胶化淀粉加入混合机中混合，混合后过筛，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，得到氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒；

6、(3)美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒：先把美阿沙坦钾或阿齐沙坦颗粒和交联聚维酮加入混合机中混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合，得到美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒；

7、(4)双层片压制与包衣：最后使用双层旋转压片机将氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒和美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒压制成双层片，进行薄膜包衣，即得。

8、进一步地，美阿沙坦含量为40mg/片或者80mg/片，阿齐沙坦含量为10mg/片或者20mg/片，氨氯地平含量为2.5mg/片或者5mg/片，氢氯噻嗪含量为12.5mg/片或者25mg/片。

9、进一步地，所述步骤(1)中，把美阿沙坦钾或阿齐沙坦原料药粉碎至d90≤10μm，所述泊洛沙姆188的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的3～7.5％，所述聚维酮k25的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的2～4％，所述甘露醇的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的23～36.2％；所述微晶纤维素的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的30～35％。

10、进一步地，所述步骤(1)中，当原料药为美阿沙坦钾时，需加入摩尔比为1:1氢氧化钠和富马酸调节溶液ph，氢氧化钠的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的0.3～0.4％。

11、进一步地，所述步骤(2)中，微晶纤维素的添加量为氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒质量的38～40％，甘露醇的添加量为氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒质量的22.5～34.1％，交联聚维酮的添加量为氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒质量的4～6％，硬脂酸镁的添加量为氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒质量的1～2％，预胶化淀粉的添加量为氨氯地平氢氯噻嗪总混颗粒质量的10～15％。

12、进一步地，所述步骤(3)中，交联聚维酮的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的7～8％，硬脂酸镁的添加量为美阿沙坦钾或阿齐沙坦总混颗粒质量的1～2％。

13、进一步地，所述步骤(4)中，包衣增重量为双层片总重的2～3％。

14、进一步地，所述步骤(1)中干燥是指干燥至水分≤3.0％。

15、进一步地，所述步骤(1)和步骤(2)中的过筛是指过30目筛。

16、本发明的有益效果是：

17、(1)本发明的药物为同时含美阿沙坦钾(或阿齐沙坦)、氨氯地平和氢氯噻嗪的双层片剂。一层中含有美阿沙坦钾或者阿齐沙坦，另一层中含有氨氯地平和氢氯噻嗪，降低了阿齐沙坦或美阿沙坦钾的有关物质；

18、(2)本发明在阿齐沙坦或美阿沙坦钾片层中使用助溶剂泊洛沙姆188，提高了阿齐沙坦或美阿沙坦钾的溶出量和溶出速度。

19、(3)美阿沙坦钾和阿齐沙坦均为bcs分类四类，为改善生物利用度，美阿沙坦钾或阿齐沙坦层中，所用美阿沙坦钾或阿齐沙坦的粒径d90≤20μm，优选d90≤10μm。