放射性核素复合物的组合疗法的制作方法

本发明涉及用于治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤的方法，其中将治疗有效量的所述放射性药物化合物与放射疗法组合施用于所述受试者。

背景技术：

1、胶质母细胞瘤(gb)是最常发生的恶性中枢神经系统(cns)肿瘤，占所有肿瘤的14.6％(ostrom qt,cioffi g,gittleman h等人(2019)cbtrus statistical report:primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the unitedstates in 2012-2016[cbtrus统计报告：2012-2016年美国诊断的原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤].neuro oncol[神经肿瘤学]；12(s5):1-100)。它是一种侵袭性原发性脑肿瘤，尽管人们很努力开发新的治疗方法，但死亡率仍然很高。目前，胶质母细胞瘤没有治愈性治疗方案，尽管人们进行了严谨的治疗研究，但被诊断患有胶质母细胞瘤的患者的生存率仍然很低。中位总生存期(os)为约15个月，5年生存率低于10％(wen py,weller m,lee eq等人(2020)glioblastoma in adults:a society for neuro-oncology(sno)and europeansociety of neuro-oncology(eano)consensus review on current management andfuture directions[成人胶质母细胞瘤：美国神经肿瘤学会(sno)和欧洲神经肿瘤学会(eano)关于当前管理和未来方向的共识综述].neuro oncol[神经肿瘤学]；22(8):1073-113)。胶质母细胞瘤是恶性脑肿瘤中长期生存率最低的肿瘤之一，5年总体相对生存率仅为6.8％(ostrom qt,cioffi g,gittleman h等人(2019)cbtrus statistical report:primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the unitedstates in 2012-2016[cbtrus统计报告：2012-2016年美国诊断的原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤].neuro oncol[神经肿瘤学]；12(s5):1-100)。

2、在美国，胶质母细胞瘤的总体年龄调整发病率为3.22/100 000人，在男性中较高，并且随着诊断时年龄的增长而增加(wen py,weller m,lee eq等人(2020)glioblastomain adults:a society for neuro-oncology(sno)and european society of neuro-oncology(eano)consensus review on current management and future directions[成人胶质母细胞瘤：美国神经肿瘤学会(sno)和欧洲神经肿瘤学会(eano)关于当前管理和未来方向的共识综述].neuro oncol[神经肿瘤学]；22(8):1073-113)。对新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准疗法始于旨在进行最大限度的安全肿瘤切除的外科手术(nabors lb,portnow j,ahluwalia m等人(2020)central nervous system cancers,version 3.2020,nccn clinical practice guidelines in oncology[中枢神经系统癌症，第3版.2020,nccn肿瘤学临床实践指南].j natl compr canc netw[国家综合癌症网络杂志]第1537-1570页)。胶质母细胞瘤是一种放射敏感性肿瘤，自20世纪80年代以来，放射疗法(rt)一直被认为是胶质母细胞瘤手术后最重要的治疗方式。

3、新诊断患者的当前护理标准是替莫唑胺(tmz)(一种口服烷化剂)与放射疗法(rt)的组合，该组合基于一项大型随机iii期试验的结果而得到批准，该试验比较了放射疗法(6周内60gy)与放射疗法加伴随的每日替莫唑胺75mg/m2/天，接着在每28天周期中替莫唑胺维持150至200mg/m2/天连续5天，持续多达6个周期(stupp r,mason wp,van den bent mj等人(2005)radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide forglioblastoma[放射疗法加替莫唑胺伴随和辅助治疗胶质母细胞瘤].n engl j med[新英格兰医学杂志]；352:987-96)。向放射疗法中添加替莫唑胺将中位总生存期从12.1个月延长至14.6个月。

4、胶质母细胞瘤中o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶(mgmt)基因的启动子的甲基化是对用烷化剂治疗的反应的预后和预测标志，在包括206名新诊断的胶质母细胞瘤患者的研究中，mgmt启动子甲基化的患者的总生存率与肿瘤不具有甲基化mgmt启动子的患者相比是高度显著的(p<0.001；死亡风险比为0.45)。该研究还显示，在具有甲基化mgmt启动子的患者中，在用替莫唑胺和放射疗法治疗的患者中观察到生存益处，其中中位生存期与仅用放射疗法治疗的患者的15.3个月相比为21.7个月(p＝0.007)。相比之下，在肿瘤在mgmt启动子处未甲基化的患者中，总生存率的差异不显著，其中中位生存期在用替莫唑胺加放射疗法治疗的患者中为12.7个月，在仅用放射疗法治疗的患者中为11.8个月(p＝0.06)(hegime,diserens ac,gorlia t等人(2005)mgmt gene silencing and benefit fromtemozolomide in glioblastoma[胶质母细胞瘤中的mgmt基因沉默和替莫唑胺益处].nengl j med[新英格兰医学杂志]；352:997-1003)。其他试验也已经显示mgmt启动子甲基化的存在使得用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者和缺乏mgmt启动子甲基化的患者的中位生存期延长大约50％。在这种情况下，替莫唑胺的使用没有临床益处并且会在该组患者中带来不希望的毒性。因此，停用缺乏mgmt启动子甲基化的胶质母细胞瘤的替莫唑胺变得可接受，尤其是在最近进行的临床试验的情况下(wen py,weller m,lee eq等人(2020)glioblastoma in adults:a society for neuro-oncology(sno)and european societyof neuro-oncology(eano)consensus review on current management and futuredirections[成人胶质母细胞瘤：美国神经肿瘤学会(sno)和欧洲神经肿瘤学会(eano)关于当前管理和未来方向的共识综述].neuro oncol[神经肿瘤学]；22(8):1073-113)。

5、不可避免地，几乎所有患者将经历疾病复发，中位无进展生存期(pfs)为约6-10个月(wen py,weller m,lee eq等人(2020)glioblastoma in adults:a society forneuro-oncology(sno)and european society of neuro-oncology(eano)consensusreview on current management and future directions[成人胶质母细胞瘤：美国神经肿瘤学会(sno)和欧洲神经肿瘤学会(eano)关于当前管理和未来方向的共识综述].neurooncol[神经肿瘤学]；22(8):1073-113)。复发疾病的可用治疗方案的生存益处有限，并且对复发性胶质母细胞瘤没有既定的治疗顺序。复发性胶质母细胞瘤的治疗具有挑战性，因为可用方案的功效有限，而且缺乏既定的治疗方案。治疗指南建议将临床试验作为合格患者的优选方案(nabors lb,portnow j,ahluwalia m等人(2020)central nervous systemcancers,version 3.2020,nccn clinical practice guidelines in oncology[中枢神经系统癌症，第3版.2020,nccn肿瘤学临床实践指南].j natl compr canc netw[国家综合癌症网络杂志]第1537-1570页；wen py,weller m,lee eq等人(2020)glioblastoma inadults:a society for neuro-oncology(sno)and european society of neuro-oncology(eano)consensus review on current management and future directions[成人胶质母细胞瘤：美国神经肿瘤学会(sno)和欧洲神经肿瘤学会(eano)关于当前管理和未来方向的共识综述].neuro oncol[神经肿瘤学]；22(8):1073-113)。手术可能对有症状的和/或较大的病变起作用。然而，只有接受完全或接近完全切除的患者才具有任何生存益处(nam jy,de groot jf(2017)treatment of glioblastoma[胶质母细胞瘤的治疗].joncolpract[肿瘤学实践杂志]；13(10):629-39)。其他治疗方案包括全身疗法，诸如替莫唑胺再激发、亚硝基脲、贝伐单抗、再照射和肿瘤治疗电场，这些全身疗法在这种情况下的随机试验中都没有显示可以延长生存期，或者对体力状态不佳的患者的姑息治疗。已经在复发性胶质母细胞瘤中评价了单药剂亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀和福莫司汀)。在最近的研究中，437名患者以2:1的比例随机接受洛莫司汀作为单一药剂以及洛莫司汀组合贝伐珠单抗。洛莫司汀组中的患者显示中位pfs为1.5个月，os为8.6个月。向洛莫司汀中添加贝伐单抗显示出改善的中位pfs，组合组为4.2个月，而洛莫司汀组为1.5个月(p<0.001)；然而，中位os差异并没有带来生存差异，组合组为9.1个月，而洛莫司汀组为8.6个月(wick w,gorlia t,bendszus m等人(2017)lomustine and bevacizumab in progressiveglioblastoma[进行性胶质母细胞瘤中的洛莫司汀和贝伐单抗].n engl j med[新英格兰医学杂志]；377:1954-1963)。

6、试验性研究已经评估了放射性标记的dota肽在患有胶质母细胞瘤的患者中的活性。heute等人报道了90y-dotatoc在三名iv级复发性胶质母细胞瘤患者中的使用(heuted,kostron h,von guggenberg e等人(2010)response of recurrent high-grade gliomato treatment with(90)y-dotatoc[复发性高分级胶质瘤对(90)y-dotatoc治疗的反应].jnucl med[核医学杂志]；51:397-400)。nemati等人报道了177lu-dotatate在高分级胶质瘤(hgg)中的使用(nemati r,shooli h,rekabpour sj等人(2021)feasibility andtherapeutic potential of peptide receptor radionuclide therapy for high-gradegliomas[肽受体放射性核素疗法对高分级胶质瘤的可行性和治疗潜力].clin nucl med[临床核医学]；46(5):389-95)。

7、仍然需要提供改进的胶质母细胞瘤临床治疗。

技术实现思路

1、本披露涉及一种用于通过将治疗有效量的放射性药物化合物与放射疗法和任选的替莫唑胺组合施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的胶质母细胞瘤的方法。

2、本披露内容在如以下概述的各个方面提供：

3、1.一种在治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤中使用的放射性药物化合物，其中将治疗有效量的所述放射性药物化合物优选地与放射疗法组合施用于所述受试者。

4、2.如实施例1所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物是下式的化合物：

5、m-c-s-p，其中：

6、m是放射性核素；

7、c是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

8、s是c与p之间共价连接的任选间隔子；

9、p是直接或经由s间接共价连接到c的生长抑素受体结合肽。

10、3.如实施例1或2所述使用的放射性药物化合物，其中m选自90y、131i、121sn、186re、188re、64cu、67cu、59fe、89sr、198au、203hg、212pb、165dy、103ru、149tb、161tb、213bi、166ho、165er、169er、153sm、177lu、213bi、223ra、225ac、227ac、227th、211at、67cu、186re、188re、161tb、175yb、105rh、166dy、199au、44sc、149pm、151pm、142pr、143pr、76as、111ag和47sc，优选地是177lu。

11、4.如实施例1-3所述使用的放射性药物化合物，其中c选自dota(泰坦(tetraxetan))、屈坦(trizoxetan)、dotaga、dtpa、nta、edta、do3a、teta、nota、notaga、nodaga、nodapa和aazta(例如，aazta5)螯合剂，优选地是dota、dotaga、nota或dtpa螯合剂，并且更优选地是dota螯合剂。

12、5.如实施例1-4所述使用的放射性药物化合物，其中p选自奥曲肽、奥曲塔特(octreotate)、沙托瑞肽(satoreotide)、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选地选自奥曲肽和奥曲塔特。

13、6.如实施例1-5所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物选自dota-oc、dota-toc(依多曲肽(edotreotide))、dota-noc、dota-tate(奥索度曲肽(oxodotreotide))、泰坦-沙托瑞肽、dota-lan和dota-vap，优选地选自dota-toc和dota-tate，更优选地是dota-tate。

14、7.如实施例1-6所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物是[177lu]lu-dota-toc(177lu-依多曲肽)或[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，更优选[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)。

15、8.如实施例1-7所述使用的放射性药物化合物，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法和治疗有效量的烷化剂、优选替莫唑胺组合施用于所述受试者。

16、9.如实施例8所述使用的放射性药物化合物，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺(在诱导阶段期间)每天以50至100mg/m2/天之间、优选约75mg/m2/天的剂量施用，持续4至8周、优选5至7周、更优选6周的初始时段。

17、10.如实施例8或9所述使用的放射性药物化合物，其中放射疗法以及烷化剂、优选替莫唑胺的施用二者在同一天开始。

18、11.如实施例8-10所述使用的放射性药物化合物，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺与放射疗法伴随施用而不中断(从放射疗法的第一天直至最后一天)。

19、12.如实施例8-11所述使用的放射性药物化合物，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺在与放射疗法伴随施用期间以第一日剂量(优选50-100mg/m2/天、更优选75mg/m2/天)每日施用，例如持续6周(±1周)的时段，并且在与放射疗法伴随施用后的维持阶段期间以第二剂量每日施用，例如持续长达24周的时段，其中所述第二日剂量是第一日剂量的至少两倍，并且其中优选地所述第二剂量在28天周期的第1天至第5天的每一天施用。

20、13.如实施例8-12所述使用的放射性药物化合物，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺在维持阶段期间以50至400mg/m2/天之间、优选75至300mg/m2/天之间、更优选150至200mg/m2/天之间的剂量在28天周期的第1天至第5天的每一天施用，持续4-8个周期、优选5-7个周期、更优选6个周期。

21、14.如实施例8-13所述使用的放射性药物化合物，其中所述受试者选自具有阳性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态的受试者。

22、15.如实施例1-14所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物以0.925gbq(25mci)至29.6gbq(800mci)之间、优选1.48gbq(40mci)至18.5gbq(500mci)之间、优选1.85gbq(50mci)至14.8gbq(400mci)之间、更优选3.7gbq(100mci)至11.1gbq(300mci)之间、甚至更优选约3.7gbq(100mci)、5.55gbq(150mci)、7.4gbq(200mci)或9.25gbq(250mci)范围内的剂量施用。

23、16.如实施例1-15所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物施用1至8次、优选2至7次、更优选4至6次，其中在所述放射性药物化合物的每两次施用之间存在治疗间隔。

24、17.如实施例1-16所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物的施用包括2周或3周或4周或5周或甚至6周、优选3周和/或4周、更优选每3周的治疗间隔。

25、18.如实施例1-17所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物的第一剂量在放射疗法开始前1至20天、优选3至15天、更优选7至10天施用。

26、19.如实施例1-18所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射疗法诱导以1gy至4gy/天之间的剂量进行，优选地在3至7天之间的时段期间以约2gy/天进行，优选地在4至8周之间、优选6周的时段期间每周约5天进行。

27、20.如实施例1-19所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射疗法进行连续5天，然后休息2天，持续连续6周。

28、21.如实施例1-20所述使用的放射性药物化合物，其中所述放射疗法是全脑放射疗法。

29、22.如实施例1-21所述使用的放射性药物化合物，其中已经通过spect/ct或pet/ct或spect/mri、pet/mri成像选择所述受试者用于用与如针对治疗所定义的相同放射性药物化合物(但是其中m是适合成像的放射性金属、优选68ga、67ga或64cu、更优选68ga)进行治疗。

30、23.如实施例1-22所述使用的放射性药物化合物，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤。

31、24.如实施例1-23所述使用的放射性药物化合物，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤并且具有阳性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法和烷化剂、优选替莫唑胺组合施用于所述受试者，其中所述放射性药物化合物的第一剂量优选地在放射疗法开始前7至10天施用。

32、25.如实施例1-24所述使用的放射性药物化合物，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤并且具有阴性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法组合但不与其他化学治疗剂诸如替莫唑胺组合施用于所述受试者；并且其中所述放射性药物化合物的两次施用之间的治疗间隔为前两次间隔4周以及第三次和任何后续次数间隔3周；并且其中所述放射性药物化合物的第一剂量优选地在放射疗法开始前7至10天施用。

33、26.一种治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括优选地与用有效剂量的电离辐射照射所述受试者的步骤组合向所述受试者施用有效量的放射性药物化合物。

34、27.如实施例26所述的方法，其中所述放射性药物化合物是下式的化合物：

35、m-c-s-p，其中：

36、m是放射性核素；

37、c是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

38、s是c与p之间共价连接的任选间隔子；

39、p是直接或经由s间接共价连接到c的生长抑素受体结合肽。

40、28.如实施例26或27所述的方法，其中m选自90y、131i、121sn、186re、188re、64cu、67cu、59fe、89sr、198au、203hg、212pb、165dy、103ru、149tb、161tb、213bi、166ho、165er、169er、153sm、177lu、213bi、223ra、225ac、227ac、227th、211at、67cu、186re、188re、161tb、175yb、105rh、166dy、199au、44sc、149pm、151pm、142pr、143pr、76as、111ag和47sc，优选地是177lu。

41、29.如实施例26-28所述的方法，其中c选自dota(泰坦)、屈坦、dotaga、dtpa、nta、edta、do3a、teta、nota、notaga、nodaga、nodasa、nodapa和aazta(例如，aazta5)螯合剂，优选地是dota、dotaga、nota或dtpa螯合剂，并且更优选地是dota螯合剂。

42、30.如实施例26-29所述的方法，其中p选自奥曲肽、奥曲塔特、沙托瑞肽、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选地选自奥曲肽和奥曲塔特。

43、31.如实施例26-30所述的方法，其中所述放射性药物化合物选自dota-oc、dota-toc(依多曲肽)、dota-noc、dota-tate(奥索度曲肽)、泰坦-沙托瑞肽、dota-lan和dota-vap，优选地选自dota-toc和dota-tate，更优选地是dota-tate。

44、32.如实施例26-31所述的方法，其中所述放射性药物化合物是[177lu]lu-dota-toc(177lu-依多曲肽)或[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，更优选[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)。

45、33.如实施例26-32所述的方法，所述方法进一步包括施用治疗有效量的烷化剂，优选替莫唑胺。

46、34.如实施例33所述的方法，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺(在诱导阶段期间)每天以50至100mg/m2/天之间、优选约75mg/m2/天的剂量施用，持续4至8周、优选5至7周、更优选6周的初始时段。

47、35.如实施例33或34所述的方法，其中照射和烷化剂、优选替莫唑胺的施用二者在同一天开始。

48、36.如实施例33-35所述的方法，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺与照射伴随施用而不中断(例如，从照射的第一天直至最后一天)。

49、37.如实施例33-36所述的方法，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺在与放射疗法伴随施用期间以第一日剂量(优选50-100mg/m2/天、更优选75mg/m2/天)每日施用，例如持续6周(±1周)的时段，并且在与放射疗法伴随施用后的维持阶段期间以第二日剂量每日施用，例如持续长达24周的时段，其中所述第二日剂量是第一日剂量的至少两倍，并且其中优选地所述第二剂量在28天周期的第1天至第5天的每一天施用。

50、38.如实施例33-37所述的方法，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺在维持阶段期间以50至400mg/m2/天之间、优选75至300mg/m2/天之间、更优选150至200mg/m2/天之间的剂量在28天周期的第1天至第5天的每一天施用，持续4-8个周期、优选5-7个周期、更优选6个周期。

51、39.如实施例33-38所述的方法，其中所述受试者选自具有阳性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态的受试者。

52、40.如实施例26-39所述的方法，其中所述放射性药物化合物以0.925gbq(25mci)至29.6gbq(800mci)之间、优选1.48gbq(40mci)至18.5gbq(500mci)之间、优选1.85gbq(50mci)至14.8gbq(400mci)之间、更优选3.7gbq(100mci)至11.1gbq(300mci)之间、甚至更优选约3.7gbq(100mci)、5.55gbq(150mci)、7.4gbq(200mci)或9.25gbq(250mci)范围内的剂量施用。

53、41.如实施例26-40所述的方法，其中所述放射性药物化合物施用1至8次、优选2至7次、更优选4至6次，其中在所述放射性药物化合物的每两次施用之间存在治疗间隔。

54、42.如实施例26-41所述的方法，其中所述放射性药物化合物包括2周或3周或4周或5周或甚至6周、优选3周和/或4周、更优选每3周的治疗间隔。

55、43.如实施例26-42所述的方法，其中所述放射性药物化合物的第一剂量在照射开始前1至20天、优选3至15天、更优选7至10天施用。

56、44.如实施例26-33所述的方法，其中所述照射诱导以1gy至4gy/天之间的剂量进行，优选地在3至7天之间的时段期间以约2gy/天进行，优选地在4至8周之间、优选6周的时段期间每周约5天进行。

57、45.如实施例26-44所述的方法，其中所述照射进行连续5天，然后休息2天，持续连续6周。

58、46.如实施例26-45所述的方法，其中所述照射是全脑照射。

59、47.如实施例26-46所述的方法，其中已经通过spect/ct或pet/ct或spect/mri、pet/mri成像选择所述受试者用于用与如针对治疗所定义但具有不是177lu的适合成像的放射性金属，优选68ga、67ga或64cu，更优选68ga的相同放射性药物化合物进行治疗，方式是通过评价所述受试者中适合成像摄取的所述放射性药物化合物。

60、48.如实施例26-47所述的方法，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤。

61、49.如实施例26-48所述的方法，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤并且具有阳性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法和烷化剂、优选替莫唑胺组合施用于所述受试者，其中所述放射性药物化合物的第一剂量优选地在照射开始前7至10天施用。

62、50.如实施例26-49所述的方法，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤并且具有阴性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法组合但不与其他化学治疗剂诸如替莫唑胺组合施用于所述受试者；并且其中所述放射性药物化合物的两次施用之间的治疗间隔为前两次间隔4周以及第三次和任何后续次数间隔3周；其中所述放射性药物化合物的第一剂量优选地在照射开始前7至10天施用。

63、51.放射性药物化合物在制备用于在治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤中使用的药物中的用途，其中将治疗有效量的所述放射性药物化合物优选地与放射疗法组合施用于所述受试者。

64、52.如实施例51所述的用途，其中所述放射性药物化合物是下式的化合物：

65、m-c-s-p，其中：

66、m是放射性核素；

67、c是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

68、s是c与p之间共价连接的任选间隔子；

69、p是直接或经由s间接共价连接到c的生长抑素受体结合肽。

70、53.如实施例51或52所述的用途，其中m选自90y、131i、121sn、186re、188re、64cu、67cu、59fe、89sr、198au、203hg、212pb、165dy、103ru、149tb、161tb、213bi、166ho、165er、169er、153sm、177lu、213bi、223ra、225ac、227ac、227th、211at、67cu、186re、188re、161tb、175yb、105rh、166dy、199au、44sc、149pm、151pm、142pr、143pr、76as、111ag和47sc，优选地是177lu。

71、54.如实施例51-53所述的用途，其中c选自dota(泰坦)、屈坦、dotaga、dtpa、nta、edta、do3a、teta、nota、notaga、nodaga、nodasa、nodapa和aazta(例如，aazta5)螯合剂，优选地是dota、dotaga、nota或dtpa螯合剂，并且更优选地是dota螯合剂。

72、55.如实施例51-54所述的用途，其中p选自奥曲肽、奥曲塔特、沙托瑞肽、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选地选自奥曲肽和奥曲塔特。

73、56.如实施例51-55所述的用途，其中所述放射性药物化合物选自dota-oc、dota-toc(依多曲肽)、dota-noc、dota-tate(奥索度曲肽)、泰坦-沙托瑞肽、dota-lan和dota-vap，优选地选自dota-toc和dota-tate，更优选地是dota-tate。

74、57.如实施例51-56所述的用途，其中所述放射性药物化合物是[177lu]lu-dota-toc(177lu-依多曲肽)或[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，更优选[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)。

75、58.如实施例51-57所述的用途，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法和治疗有效量的烷化剂、优选替莫唑胺组合施用于所述受试者。

76、59.如实施例58所述的用途，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺(在诱导阶段期间)每天以50至100mg/m2/天之间、优选约75mg/m2/天的剂量施用，持续4至8周、优选5至7周、更优选6周的初始时段。

77、60.如实施例58或59所述的用途，其中放射疗法和烷化剂、优选替莫唑胺的施用二者在同一天开始。

78、61.如实施例58-60所述的用途，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺与放射疗法伴随施用而不中断(例如，从放射疗法的第一天直至最后一天)。

79、62.如实施例58-61所述的用途，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺在与放射疗法伴随施用期间以第一日剂量(优选50-100mg/m2/天、更优选75mg/m2/天)每日施用，例如持续6周(±1周)的时段，并且在与放射疗法伴随施用后的维持阶段期间以第二日剂量每日施用，例如持续长达24周的时段，其中所述第二日剂量是第一日剂量的至少两倍，并且其中优选地所述第二剂量在28天周期的第1天至第5天的每一天施用。

80、63.如实施例58-62所述的用途，其中所述烷化剂、优选替莫唑胺在维持阶段期间以50至400mg/m2/天之间、优选75至300mg/m2/天之间、更优选150至200mg/m2/天之间的剂量在28天周期的第1天至第5天的每一天施用，持续4-8个周期、优选5-7个周期、更优选6个周期。

81、64.如实施例58-63所述的用途，其中所述受试者选自具有阳性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态的受试者。

82、65.如实施例51-64所述的用途，其中所述放射性药物化合物以0.925gbq(25mci)至29.6gbq(800mci)之间、优选1.48gbq(40mci)至18.5gbq(500mci)之间、优选1.85gbq(50mci)至14.8gbq(400mci)之间、更优选3.7gbq(100mci)至11.1gbq(300mci)之间、甚至更优选约3.7gbq(100mci)、5.55gbq(150mci)、7.4gbq(200mci)或9.25gbq(250mci)范围内的剂量施用。

83、66.如实施例51-65所述的用途，其中所述放射性药物化合物施用1至8次、优选2至7次、更优选4至6次，其中在所述放射性药物化合物的每两次施用之间存在治疗间隔。

84、67.如实施例51-66所述的用途，其中所述放射性药物化合物的施用包括2周或3周或4周或5周或甚至6周、优选3周和/或4周、更优选每3周的治疗间隔。

85、68.如实施例51-67所述的用途，其中所述放射性药物化合物的第一剂量在放射疗法开始前1至20天、优选3至15天、更优选7至10天施用。

86、69.实施例51-68的用途，其中所述放射疗法诱导以1gy至4gy/天之间的剂量进行，优选地在3至7天之间的时段期间以约2gy/天进行，优选地在4至8周之间、优选6周的时段期间每周约5天进行。

87、70.如实施例51-69所述的用途，其中所述放射疗法进行连续5天，然后休息2天，持续连续6周。

88、71.如实施例51-70所述的用途，其中所述放射疗法是全脑放射疗法。

89、72.如实施例51-71所述的用途，其中已经通过spect/ct或pet/ct或spect/mri、pet/mri成像选择所述受试者用于用与如针对治疗所定义但具有适合成像的放射性金属的相同放射性药物化合物(但是其中m是适合成像的放射性金属、优选68ga、67ga或64cu、更优选68ga)用与如针对治疗所定义的相同放射性药物化合物进行治疗。

90、73.如实施例51-72所述的用途，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤。

91、74.如实施例51-73所述的用途，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤并且具有阳性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法和烷化剂、优选替莫唑胺组合施用于所述受试者，其中所述放射性药物化合物的第一剂量优选地在放射疗法开始前7至10天施用。

92、75.如实施例51-74所述的用途，其中所述受试者被新诊断为患有胶质母细胞瘤并且具有阴性甲基化o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子状态，其中将所述放射性药物化合物与放射疗法组合但不与其他化学治疗剂诸如替莫唑胺组合施用于所述受试者；并且其中所述放射性药物化合物的两次施用之间的治疗间隔为前两次间隔4周以及第三次和任何后续次数间隔3周；其中所述放射性药物化合物的第一剂量优选地在放射疗法开始前7至10天施用。

93、76.一种治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的放射性药物化合物，其中所述放射性药物化合物是下式的化合物：

94、m-c-s-p，其中：

95、m是放射性核素；

96、c是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

97、s是c与p之间共价连接的任选间隔子；

98、p是直接或经由s间接共价连接到c的生长抑素受体结合肽，

99、其中所述方法不包括用有效剂量的电离辐射照射受试者的伴随步骤。

100、77.如实施例76所述的方法，其中m选自90y、131i、121sn、186re、188re、64cu、67cu、59fe、89sr、198au、203hg、212pb、165dy、103ru、149tb、161tb、213bi、166ho、165er、169er、153sm、177lu、213bi、223ra、225ac、227ac、227th、211at、67cu、186re、188re、161tb、175yb、105rh、166dy、199au、44sc、149pm、151pm、142pr、143pr、76as、111ag和47sc，优选地是177lu。

101、78.如实施例76或77所述的方法，其中c选自dota(泰坦)、屈坦、dtpa、nta、edta、do3a、teta、nota、notaga、nodoga、nodasa、nodapa和aazta(例如，aazta5)螯合剂，优选地是dota、nota或dtpa螯合剂，并且更优选地是dota螯合剂。

102、79.如实施例76-78所述的方法，其中p选自奥曲肽、奥曲塔特、沙托瑞肽、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选地选自奥曲肽和奥曲塔特。

103、80.如实施例76-79所述的方法，其中所述放射性药物化合物选自dota-oc、dota-toc(依多曲肽)、泰坦-沙托瑞肽、dota-noc、dota-tate(奥索度曲肽)、dota-lan和dota-vap，优选地选自dota-toc和dota-tate，更优选地是dota-tate。

104、81.如实施例76-81所述的方法，其中所述放射性药物化合物是[177lu]lu-dota-toc(177lu-依多曲肽)或[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，更优选[177lu]lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)。

105、82.如实施例76-81所述的方法，其中所述放射性药物化合物以0.925gbq(25mci)至29.6gbq(800mci)之间、优选1.48gbq(40mci)至18.5gbq(500mci)之间、优选1.85gbq(50mci)至14.8gbq(400mci)之间、更优选3.7gbq(100mci)至11.1gbq(300mci)之间、甚至更优选约3.7gbq(100mci)、5.55gbq(150mci)、7.4gbq(200mci)或9.25gbq(250mci)范围内的剂量施用。

106、83.如实施例76-82所述的方法，其中所述放射性药物化合物施用1至8次、优选2至7次、更优选4至6次，其中在所述放射性药物化合物的每两次施用之间存在治疗间隔。

107、84.如实施例76-83所述的方法，其中所述放射性药物化合物的施用包括2至7个治疗周期，治疗间隔为2周或3周或4周或5周或甚至6周、优选每3周。

108、85.如实施例76-84所述的方法，其中已经通过spect/ct或pet/ct或spect/mri、pet/mri成像选择所述受试者用于用与如针对治疗所定义但具有不是177lu的适合成像的放射性金属，优选68ga、67ga或64cu，更优选68ga的相同放射性药物化合物进行治疗，方式是通过评价所述受试者中适合成像摄取的所述放射性药物化合物。

109、86.如实施例76-85所述的方法，其中所述受试者被新诊断患有胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤，特别是所述受试者患有复发性胶质母细胞瘤。

110、87.如实施例76-86所述的方法，其中所述受试者患有复发性胶质母细胞瘤，其中所述方法不包括施用烷化剂例如替莫唑胺的伴随步骤。

111、88.如实施例76-87所述的方法，其中所述受试者患有复发性胶质母细胞瘤，所述方法不包括用有效剂量的电离辐射照射受试者的伴随步骤，并且不包括施用烷化剂诸如替莫唑胺的伴随步骤，其中所述方法包括用所述放射性药物治疗2-7个周期，并且所述放射性药物化合物的两次施用之间的治疗间隔为3周。

112、实施例76-88也可以替代性地用以下格式表示：

113、一种在治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤中使用的放射性药物化合物，其中将治疗有效量的所述放射性药物化合物施用于所述受试者等。

114、放射性药物化合物在制备在治疗有需要的受试者的胶质母细胞瘤中使用的药物中的用途等。