一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物及其制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、二氢异苯并呋喃是一类独特的结构，在天然产物和一些活性药物的核心骨架中都广泛存在，例如pestacin,citalopram和xylarinol b等。在过去的几十年里，已经公开了多种获取二氢异苯并呋喃衍生物的合成方法，最为常见的如使用钯、金、银、铜、铑等过渡金属进行分子内环化；此外，无金属合成二氢异苯并呋喃的方法也被广泛报道。尽管这些方法有许多优点，但依然存在一些缺陷，如收率低、多步骤操作、反应条件苛刻等。因此，在温和条件下合成二氢异苯并呋喃衍生物的解决方案依然有广泛需求。

2、含四氮唑(四唑)的化合物具有多种生物活性，包括抗真菌、抗炎、降压和抗癌活性，将二氢异苯并呋喃和四唑两种活性结构进行拼接得到的结构可以预期是一类具有潜在生物活性的分子骨架，目前尚未有文献将二氢异苯并呋喃和四唑两种活性结构进行拼接的报道。

3、癌症作为一类慢性疾病，给全人类健康都带来了极大困扰。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布最新报告，2022年，全球新增癌症病例约2000万例，死亡病例约970万例。胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一，它起源于神经胶质细胞，神经胶质瘤因其恶性程度高，并且无法治愈的特点使其已成为全世界癌症死亡的主要原因之一。据统计胶质瘤患者普遍生存周期不超过两年，而目前主要的治疗方案有手术切除、化疗和放疗等。据不完全统计，目前针对低级别胶质瘤开发的药物约十余种，除化疗药替莫唑胺外，尚未有靶向药物获批。而长期使用替莫唑胺存在耐药及放疗毒性的局限性，因此开发一类新型分子靶向抗肿瘤药物对胶质瘤患者来说具有极其重要的意义。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物及其制备方法和应用。

2、本发明提供一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物，其结构如式i所示：

3、

4、其中，

5、r1选自h、4-ch3、4-cl中的一种；

6、r2选自c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、4-ch3c6h4、3-clc6h4、2-clc6h4中的一种；

7、r3选自t-bu、c-c6h11、n-bu、1-adamantyl中的一种。

8、本发明还提供一种如上述的二氢异苯并呋喃衍生物的制备方法，所述异苯并呋喃衍生物的合成路线如下：

9、

10、进一步的，包括以下步骤：

11、s1.将摩尔比为为(0.9-1.1)：(0.9-1.1)：1的取代2-乙炔基苯甲醛、三甲基叠氮硅烷、异腈加入反应容器中，然后加入三氟乙醇，所述异腈与所述三氟乙醇的摩尔体积比为0.36-0.44mol/l，升温至80℃或80℃以上，并搅拌24-36小时反应，反应完全后除去溶剂得到粗产物1；

12、s2.加入催化剂乙酸银，其中所述乙酸银和所述粗产物1的摩尔比为(0.9-1.1)：10，并加入乙腈，所述乙腈与所述三氟乙醇的体积比为(0.9-1.1)：1，升温至80℃或80℃以上，并搅拌12-24小时反应，反应完全后除去溶剂得到粗产物2；

13、s3.所述粗产物2经柱层析分离即得所述二氢异苯并呋喃衍生物。

14、进一步的，所述步骤s1中反应温度为80℃，利用tlc监测反应完全，反应时间为30小时。

15、进一步的，所述步骤s2中反应温度为80℃，利用tlc监测反应完全，反应时间为18小时。

16、进一步的，所述步骤s3中柱层析分离所用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯与石油醚体积比为1：10。

17、进一步的，所述步骤s4得到的具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物的结构式为：

18、本发明还提供一种如上述的二氢异苯并呋喃衍生物在制备治疗肿瘤药物中的用途。

19、进一步的，所述肿瘤为胶质瘤。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

21、1、本发明提供一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物及其制备方法和应用，该制备方法利用简单易得的原料(2-乙炔基苯甲醛、三甲基叠氮硅烷、异腈)发生连续的passerini-azide/银催化分子内环化反应反应，一锅两步合成一类二氢异苯并呋喃化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性测试，结果显示其对胶质瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。

22、2、本发明的制备方法合成路线简单、条件温和、产率高，较现有的制备方法具有显著的进步。

技术特征：

1.一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物，其结构如式i所示：

2.一种如权利要求1所述的二氢异苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述异苯并呋喃衍生物的合成路线如下：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中反应温度为80℃，利用tlc监测反应完全，反应时间为30小时。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中反应温度为80℃，利用tlc监测反应完全，反应时间为18小时。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中柱层析分离所用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯与石油醚体积比为(0.9-1.1)：10。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s4得到的具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物的结构式为：

8.一种如权利要求1所述的二氢异苯并呋喃衍生物在制备治疗肿瘤药物中的用途。

9.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为胶质瘤。

技术总结本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的二氢异苯并呋喃衍生物及其制备方法，其结构为：其中，R<supgt;1</supgt;选自H、4‑CH<subgt;3</subgt;、4‑Cl中的一种；R<supgt;2</supgt;选自C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑FC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑ClC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑BrC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑CH<subgt;3</subgt;C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、3‑ClC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、2‑ClC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;中的一种；R<supgt;3</supgt;选自t‑Bu、c‑C<subgt;6</subgt;H<subgt;11</subgt;、n‑Bu、1‑adamantyl中的一种。本发明公开的二氢异苯并呋喃衍生物对胶质瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。技术研发人员：蔡飞,朱海丽,熊俊,刘玲,罗岩,盛格格受保护的技术使用者：湖北科技学院技术研发日：技术公布日：2024/6/18