手性腈及其制备和用于制造戊脉安及其类似物的应用的制作方法

专利名称：手性腈及其制备和用于制造戊脉安及其类似物的应用的制作方法技术领域：本发明的范围本发明涉及手性化合物。特别是涉及制造戊脉安及其类似物的方法，更具体地说，涉及用此方法制造其单一的对映体和中间体。本发明的背景目前用于临床的戊脉安是外消旋体，广泛用于治疗高血压。(S)-异构体具有大多数的钙通道拮抗活性(参见DE-A-2059923)，而(R)-异构体不同，除了具有较高的生物获得性外，还具有钠通道和其它的细胞抽吸作用，以及较慢的清除率。对于治疗高血压，(S)-异构体要比外消旋体安全，并具有持久的治疗窗。(R)-异构体在癌症的化疗中有利于治疗抗多种药物(参见J.F.Eliason，H.Ramuz和F.Kaufmann，Int.J.Cancer(1990)46113-117)，在这种情况下，不希望由于混有(S)-异构体而出现低血压作用。也可以优选利用异构体中之一治疗偏头痛(参见S.J.Peroutka，Ann.Neurol.(1988)23500-504)。制备戊脉安的单一对映体是一个化学难题。DE-A-3723654宣称，用双萘酚双二氢磷酸酯已使异构体拆分，但成本昂贵。类似地，用番木鳖碱拆分外消旋的羧酸前体(如在DE-A-2059923中公开的)和其后的多步法，用于大规模生产并不诱人，而由丙二醇-1，2的对映体的漫长的合成(参见L.J.Theodore和W.L.Nelson，J.Org.Chem.(1987)521309-1315)或用色谱分离法拆分最终产品(参见JP-A-03027326)同样也不可行。本发明的概述本发明的第一方面是制备R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的大致单一对映体(R或S)的方法。此方法包括使R-CH(Ar)-CN同X-(CH2)3-A一起反应，生成X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，然后同R′NH2反应得到R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R，将产物拆分得到它们的大体单一的对映体，式中Ar是芳基，R和R′相互无关，各为C1-20烷基，X是卤原子，A是离去基团，拆分是用手性酸进行的。本发明的第二方面是提供制备通式为Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一的对映体(R或S)的方法，此方法包括进行本发明第一方面的过程，并使其产品同Ar′-(CH2)2-A′反应，其中Ar′为芳基，A′为离去基团。本发明的第三方面是提供制备戊脉安的基本上单一的对映体(R或S)的方法。此方法包括进行本发明第二方面的过程，其中Ar和Ar′为3，4-二甲氧基苯基，R为异丙基，R′为甲基。与戊脉安的拆分相比，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2(Ar为3，4-二甲氧基苯基)的拆分是相当容易的。例如，新的拆分方法可直接得到90％附近的或更高的对映体过量百分数，经重结晶后可达到99％或更高。除去拆分容易外，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2的拆分及其随后转变成戊脉安，与戊脉安本身的拆分相比的另一好处是，由于不是使用戊脉安的两种对映体(两者不易相互转化)，将使废物对映体的量降低。本发明的讨论本发明的方法适用于制造大范围的具有上述定义的Ar、Ar′和R的手性化合物。此方法优选地用于制备戊脉安及其类似物，如e-mopamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、gallopamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、devapamil(Ar＝3，4-二甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、mepamil(Ar＝2-甲基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ronipamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、dagapamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ana-pamil(Ar＝3-甲氧基苯基，Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)等。R-CH(Ar)-CN的制备方法化学上类似于戊脉安的制法。拆分一般用酒石酸衍生物(如在酒石酸中将其至少一个羟基酰化得到的衍生物)进行。优选使用二-邻，邻′-甲苯甲酰酒石酸或用石胆酸或(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。拆分后的化合物用标准的化学方法转化为戊脉安，或其各类似物。下面的实施例说明本发明。实施例a)制备5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈在氨基钠(0.59克，14.4毫摩尔)的甲苯(12毫升)悬浮液中，加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈(1.21克，5.52毫摩尔)。在加入1-氯-3-碘丙烷(0.9毫升，8.3毫摩尔)之前，将混合物加热回流2小时。然后在80分钟使混合物冷至室温，加水处理。用甲基叔丁基醚(MTBE)提取产物。经一般处理后，将产物用柱色谱法提纯，用醋酸乙酯∶沸点40-60℃的石油醚＝1∶2的洗脱液洗脱，得到1.4克(82％产率)的所要求产品。b)制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-5-(甲氨基)戊腈在一密封的管子中，放入溶于绝对乙醇(4毫升)中的上述的粗产品5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈(0.879克，2.97毫摩尔)、K2CO3(1.245克，8.92毫摩尔)，NaI(0.05克)和甲胺(1.85毫升，溶于绝对乙醇中的33％溶液)。将混合物在100℃加热3天，然后用旋转蒸发器除去挥发物。残余物用二乙醚提取。合并起来的有机相用水洗，然后用2当量的盐酸酸化，有机相进一步用2当量的HCl(3×50毫升)提取。用48％的NaOH溶液于0℃碱化合并起来的酸性水溶液相。然后用二乙醚提取产物，经处理得到几乎纯的所要求的产品(0.62克，71％)。c)甲氨基中间体的拆分在室温下，将外消旋的甲氨基中间体(0.62克，2.1毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)中。然后，再加入二-邻，邻′-甲苯甲酰-D-酒石酸单水合物(0.88克，2.1毫摩尔)溶于甲醇(1.8毫升)的溶液。将此混合物冷至10-15℃。然后在上述混合物中以四等份加入MTBE(4毫升)。轻轻搅拌后，开始慢慢出现固体盐。继续搅拌约6小时，然后将此混合物静置3天。然后滤出固体，用MTBE(4×1毫升)洗；并在真空下干燥，得到非对映体盐(0.43克，29％)，S的对映体过量百分数ee为93％(ee是通过在一手性的纤维素O.J.柱上用10％，异丙醇/庚烷90％洗脱由甲氨基中间体和对-甲苯甲酰氯衍生的对-甲苯甲酰胺而测定的。然后在轻微加热下将固体盐溶于甲醇(3.4毫升)中，并慢慢冷至室温。向该溶液加入痕量MTBE以促进重结晶。得到的盐进行过滤，用MTBE(3.7毫升)洗涤，在真空下干燥，得到第一次产品(2.6克，61％产率，99.96％ee，S，(α)D＝(+)70.2(c＝1，绝对乙醇)。将合并的溶液置于室温下得到第二次产品(0.6克，14％，99％ee，S)。随后的溶液用旋转蒸发器浓缩，得到第三次产品(0.4克，10％，97％，ee，S)。将残余物在回流下溶于甲醇(0.2毫升)中，然后溶液冷至室温。加入D-S盐晶种，重结晶得到第四次产品(0.2克，4.5％，99.4％ee，S)。用48％NaOH(4.5毫升)和冰水(15毫升)处理由重结晶得到的第一次产品(0.26克)。用总量15毫升的MTBE完全提取出光学纯的游离的甲氨基中间体(0.12克，100％，S，(α)D＝(-)5.69(c＝1.16，绝对乙醇)。d)制备1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯在0℃，将三苯膦(1.64克，6.2毫摩尔)加入到2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙醇(1.027克，5.64毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)的溶液中。然后逐滴加入溴(1.0克，6.2毫摩尔)。两小时后用水将反应骤冷。经一般处理得粗产品(1.468克)，直接用于下步反应。e)制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲氨基〕-2-异丙基-戊腈将由上面c)步得到的光学纯甲氨基中间体(0.203克，0.7毫摩尔)、1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯(0.189克，0.77毫摩尔)和在乙腈(6毫升)中的K2CO3(0.293克，2.1毫摩尔)组成的混合物加热回流三天。然后用水骤冷反应混合物，用MTBE提取。用2当量HCl酸化MTBE提取液，再用2当量HCl提取。分离出有机层。将水溶液层合并起来，用48％的NaOH碱化，并用二乙醚提取。经一般处理得所要求的产品(0.30克，94％)。权利要求1.一种制备R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括使R-CH(Ar)-CN和X-(CH2)3-A一起反应，得到X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，使之同R′NH2反应，生成R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R′，并将其拆分成基本单一的对映体，其中Ar为芳基，R和R′相互无关，每个可为C1-20烷基，X为卤原子，A为离去基团，使用手性酸进行拆分。2.权利要求1的方法，其中R′是甲基。3.权利要求1或2的方法，其中Ar是3，4-二甲氧基苯基，R是异丙基。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中手性酸选自二-邻，邻′-甲苯甲酰酒石酸、石胆酸和(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。5.一种制备通式为Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括进行前面的任何权利要求所述的方法，并使其产物同Ar′-(CH2)2-A′反应，其中Ar′是芳基，A′是离去基团。6.权利要求5的方法，其中Ar′是3，4-二甲氧基苯基。7.制备戊脉安的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括进行权利要求3的方法，并使其产物同权利要求6定义的Ar′-(CH2)2-A′反应。全文摘要一种制备R′-NH-(CH文档编号C07C255/43GK1131941SQ94193530公开日1996年9月25日 申请日期1994年9月26日 优先权日1993年9月27日发明者R·迈卡古, S·王 申请人:奇罗斯恩有限公司