手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇及其制备方法

专利名称：手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇及其制备方法技术领域：本发明涉及一类立体位阻的手性杂环二醇及其制备方法，具体地说涉及一类手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇及其制备方法，属于手性化合物制备化学领域。背景技术：未取代的手性四氢呋喃-3，4-二醇早被制备[(3i ,4i )-四氢呋喃-3,4-二醇1.Zhao, L. S.; Han, B.; Huang, Z. L.; Miller, M.; Huang, H. J.; Malashock, D. S.; Zhu, Z.L.; Milan, A,; Robertson, D. E.; Weiner, D. P.; Burk, M. J. /颠.CTz缀2004,126(36), 11156-11157. 2. Lambert, J. B.; Lu, G.; Singer, S. R.; Kolb, V. M. /爿肌Chew. Soc. 2004, 726(31), 9611-9625. 3. Barili, P. L.; Berti, G.; Mastrorilli, E.1993， 49(28)， 6263-6276. 4. Eremenko, L. T.; /zvey/(ya爿Ao^feww7 TV""wA:SSST , Ser&a尺W附/c/^^tqya 1985, (4)， 874-878. 5. Korolev, A. M.; Eremenko， L T.;Berezina, L I.; Lagodzinskaya， G. V.; Manelis， G. B. 7zveW(ya爿Aw(5fe附z7 TVawA 5SS7 ,5fe,a A72/附/d^—a, 1975， (11), 2516-2524. 6. Hawkins, E. G. E.; / CTze附.Soc.1959, 248-256. 7. Bauer, E.; DE 833969 (1952). (3&45)-四氢呋喃-3,4-二醇:1.Terfort, A.; 1992, (10), 951-953. 2. Skarzewski, Jacek; Gupta, Anil,r"油d訓,勿訓勿，1997, 8(11), 1861-1867. 3. Ohta, T.; Komoriya, S.; Yoshino,T.; Uoto, K.; Nakamoto， Y.; Naito， H.; Mochizuki, A.; Nagata， T.; Kanno， H.;Haginoya, N.; Yoshikawa, K; Nagamochi, M.; Kobayashi, S.; Ono, M. t/.S.2Oft5W0"5 (2005)]，它们的衍生物在不对称合成中已经用做底物、手性配体或辅助基[l. Recuero, V.; Brieva, R.; Gotor, V. re^Y /ze<i/-o".. Xsy附me^y 2008， /9(14),1684-1688. 2. Chan, Kin Fai， D/m. /ifo化B 2002， 63(5), 2386 (C/zew.爿6对r141:71585). 3. Terfort, A. 1992, (10)， 951-953. 4. Bell, David; Miller, David;Attrill, Robin Patrick, PFO何(W277 (1994)]。但立体位阻的手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇目前尚未报道过。发明内容本发明的目的是弥补现有技术的不足，为不对称合成提供一类立体位阻的手性2,2，5,5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是 一类手性2,2，5,5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇，其结构通式为OH''t)H或OH",OH ,式中，R为相同的芳基。所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、 3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一种。本发明还提供了上述手性2，2，5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法 (2凡3i )-或(2&35)-l，l,4，4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1,4-环化脱水反 应，得到(3i ,4i )-或(3&45)-2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的粗产物，然后对粗 产物进行分离纯化，即可得到目标产物。(2i ,3/ )-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1,4-环化脱水 反应，得到(3凡4i )-或(3&4S)-2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的粗产物的具体步 骤是将(2i ,3/0-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇加入到足量酸中，于0 50'C进行1.4- 环化脱水反应；对粗产物进行分离纯化的具体步骤是将粗产物过滤，然后用 溶剂对其进行分离纯化。所述(2i ，3/ )-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇中，取代基为相同的芳基。 所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3.5- 二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一种。所述酸为非氧化性无机酸，该非氧化性无机酸为盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的 一种。盐酸的质量百分比浓度为5~36%，氢溴酸的质量百分比浓度为5~48%，氢 碘酸的质量百分比浓度为5~57%。用于纯化粗产物的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、异丙醚、正 丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯中的一种。本发明提供的手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇与没有取代的手性四氢呋 喃_3，4-二醇相比，其立体位阻效应明显，在不对称合成中具有更好的手性诱导能 力，在手性药物、天然产物等光活性化合物的制备中具有潜在的应用前景。这种手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇是由(2i ,3i )-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇 在酸催化下，发生选择性l,4-环化脱水反应而制得。反应机理是酸提供H+进攻1位 或4位C原子上的羟基，形成C-OH2+，然后脱去水形成碳正离子，碳正离子再与4 位或1位C原子上的羟基结合，形成C-0+H，然后失去H+从而形成环状结构，酸的 量根据原料的量而定，只要能为其提供足够的H+即可。这种制备方法具有原料易 得，操作简便，反应选择性好，易于处理，产率高等显著特点。 具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。本实施方案中的浓 度均为质量百分比浓度。 实施例1将(2i ,3i )-l，l,4,4-四苯基丁四醇0.396g (0.93mmol)加到12mL36。/。盐酸中而后 室温搅拌12小时，过滤，得到一种白色固体，在乙醇中重结晶，得到0.37g目标 产物，收率为98%。采用IR， 'HNMR, 13C NMR和ES-MS对产物进行表征，结 果表明该产物为(3^4i )-2,2,5,5-四苯基四氢呋喃-3,4-二醇。采用(2&35>1,1,4,4-四 苯基丁四醇作原料，按照上述步骤进行反应，可得到(3&4S)-2，2，5,5-四苯基四氢呋 喃-3,4-二醇。m.p.: 109-111°C, IR (KBr， cm"): v 3414 s. br, 1637 s, 1618 s, 1017 ms. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): 5 7.68 (d,卢6.9 Hz, 4H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.11 (s, 10H), 4.51 (d， /=6.9 Hz， 1H), 4.50 (d, J=7.8 Hz, 1H)， 1.88 (s， 2H,加D20后消失). nC NMR(CDC13, 75 MHz): 5 145.8, 142.0, 128.6, 128.1, 127.7, 127.4, 126.6, 85.24, 79.48. ES-MS (MeOH, ES+): 431(100, [M408+Na]+)。 实施例2按照与实施例1类似的程序，不同之处在于用12mL5 48M的氢溴酸代替盐 酸于0-5(TC充分搅拌，得到(3i ,4i )-2,2,5,5-四苯基四氢呋喃-3,4-二醇。采用 (2&35)-l,l,4，4-四苯基丁四醇作原料，按照上述步骤进行反应，可得到 (3&45)-2,2,5，5-四苯基四氢呋喃-3,4-二醇。 实施例3按照与实施例1类似的程序，将(2凡3/ )-l,l，4,4-四苯基丁四醇0.396g (0.93 mmol)加到12mL5 57。/。的氢碘酸中于0 50。C搅拌12小时，在乙醇中重结晶，得 到(3i ,47 )-2，2，5,5-四苯基四氢呋喃-3,4-二醇0.282g，收率75%。采用(2&35)-1,1,4,4-四苯基丁四醇做原料，按照上述步骤进行反应，可得到(3&45)-2,2,5,5-四苯基四氢6呋喃-3,4-二醇。 实施例4按照与实施例1类似的程序，将(2i ,3/ )-l,l，4,4-四苯基丁四醇0.396g (0.93 mmol)加到12mL45Q/。的氢碘酸中室温搅拌48小时，在乙醇中重结晶，得到47% 收率的产物1和42%收率的产物2。采用IR， & NMR， 13C NMR和ES-MS对产 物进行表征，结果表明产物1为(3i ,4i )-2,2，5,5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇，产物2 为异构化产物2-二苯甲基-4-羟基-5,5-二苯基-l,3-二氧杂环戊垸。m.p. 164-166°C. IR (KBr, cm"): 2027 w， 1650 br， 1435， 1360， 1102,1026; NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.51-7.45 (m, 8H)， 7.38-7.19 (m, 12H), 5.91 (d, J=12.6 Hz, 1H, C-H), 5.55 (d, /=2.1 Hz, 1H, C陽H), 4.54(s, 1H， C-H), l.ll(d, J=11.7 Hz, 1H, OH,力B 020后消失).13C NMR (75 MHz, CDC13): S 136.9， 136.8, 127.6, 126.4, 126.0, 125.8, 125.1, 124.8, 124.0, 101.1， 95.3, 88.2， 52.8. ES-MS (MeOH, ES+): 431(58, [M柳+Na]+)， 195 (27,])。实施例5按照与实施例1类似的程序，将(2凡3i )-l,l,4，4-四(2-甲苯基)丁四醇加到12mL 5 36%盐酸中而后于0 5(TC下充分搅拌，在乙醇中重结晶，得到(3凡4i )-2,2,5,5-四(2-甲苯基)四氢呋喃-3，4-二醇。采用(2&3S)-l,l,4，4-四(2-甲苯基)丁四醇做原料， 按照上述步骤进行反应，可得到(3&4S)-2，2，5，5-四(2-甲苯基)四氢呋喃-3,4-二醇。上述实施例中，原料还可采用取代基为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、 4-甲氧苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二 氟苯基、2,6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基的(2i ,3及)-或(25;35)-UA4-四取代丁四醇。 重结晶时还可采用其他有机溶剂，如甲醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、异丙醚、 正丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯。权利要求1. 一类手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇，其特征在于该类手性二醇的结构通式为或式中，R为相同的芳基。2. 根据权利要求1所述的手性2，2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇，其特征在于 所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯 基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、 2,6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一种。3. —种如权利要求1所述的手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法， 其特征在于(2i ,3i )-或(2&3Q-l,l,4,4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性 1,4-环化脱水反应，得到(3i ,4i )-或(3&45)-2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的 粗产物，然后对粗产物进行分离纯化，即可得到目标产物。4. 根据权利要求3所述的手性2,2,5，5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法，其 特征在于(2i ,3i )-或(2&35)-l，l,4,4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1,4-环化脱水反应，得到(3凡4i )-或(3&45)-2,2，5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的粗 产物的具体歩骤是将(27 ,3J )-或(2&3Q-l,l,4,4-四取代丁四醇加入到足量酸中， 于0 5(TC进行1,4-环化脱水反应；对粗产物进行分离纯化的具体步骤是将粗 产物过滤，然后用溶剂对其进行分离纯化。5. 根据权利要求3或4所述的手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法， 其特征在于所述(2i ,3i )-或(2&3S)-l,l,4,4-四取代丁四醇中，取代基为相同的 芳基。6. 根据权利要求5所述的手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法，其 特征在于所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、 4-甲氧苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一种。7. 根据权利要求3或4所述的手性2,2,5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法， 其特征在于所述酸为非氧化性无机酸，该非氧化性无机酸为盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的一种。8. 根据权利要求7所述的手性2,2,5，5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法，其 特征在于盐酸的质量百分比浓度为5~36%，氢溴酸的质量百分比浓度为 5~48%，氢碘酸的质量百分比浓度为5~57%。9. 根据权利要求4所述的手性2,2，5,5-四取代四氢呋喃-3,4-二醇的制备方法，其 特征在于用于纯化粗产物的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、异 丙醚、正丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯中的一种。全文摘要本发明公开了一类立体位阻的手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇及其制备方法。该类手性二醇的结构通式如上所示，式中，R为相同的芳基。所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基中的一种。该类醇是由(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1，4-环化脱水反应制得。本方法具有原料易得，操作简便，反应选择性好，易于处理，产率高等特点，且制得的手性醇具有很好的手性诱导能力。文档编号C07D307/00GK101486693SQ20091006079公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月19日 优先权日2009年2月19日发明者单自兴, 胡晓允 申请人:武汉大学