一种红霉素肟的精制方法和精制产品与流程

本发明属于制药，具体而言，涉及一种红霉素肟的精制方法和精制产品。

背景技术：

1、红霉素肟为大环内脂类抗生素中间体，使用在罗红霉素、甲红霉素、阿奇霉素、琥乙霉素等原料药中间体。红霉素肟质量的高低会直接影响下游系列产品的质量，进而影响药品的药效、疗效等。

2、目前，中国申请cn104788520a公开了一种红霉素肟的制备纯化方法，通过循环投料，最大限度利用硫氰酸红霉素、盐酸羟胺，从而来提高收率，减少废料排放。中国申请cn108948114a公开了一种应用于9-(e)-红霉素肟的去杂方法，基于将异构体9-(z)-红霉素肟含量降低至1％的方式，从而达到9-(e)-红霉素肟的去杂目的。可以看出，二者均只是针对生产制备红霉素肟的方法进行了报道，分别针对收率低问题和异构体9-(z)-红霉素肟含量高问题进行了改进，并没有对晶体粒径、比容等产品质量参数进行研究和改进，也未对产品精制除杂进行研究。

3、本申请发明人发现，目前红霉素肟生产过程中主要存在的问题包括产品结晶物粒度太细、结晶液固液分离效果差、洗涤物料不彻底，导致产品纯度低、流动性差、比容低、生产效率低。目前报道的方法所生产的红霉素肟产品质量均不好，由于粒径太小给生产过程的产品分离也带来较大难度，要求较多设备才能满足产能的需求。

技术实现思路

1、根据本发明的一个实施方式，其目的在于提供一种工艺设计合理、产品质量高、操作简单、低能耗，易于工业化推广的红霉素肟的精制方法，以及采用所述红霉素肟的精制方法制备得到的精制产品，以解决目前存在的生产得到的红霉素肟产品质量差问题，如纯度差、粒度太细、流动性差等。

2、上述目的可以是通过以下技术方案的实施方式实现：

3、根据本发明的一个方面，本发明提供的一种红霉素肟的精制方法，包括：在第一碱溶液条件下溶解红霉素肟并静置分相，在酸溶液条件下对有机相进行萃取，得到萃取后水相；向萃取后水相中加入第二有机溶剂，通过阶梯性的控制结晶温度和ph值进行梯度结晶，得到结晶液；对所述结晶液过滤，洗涤，真空条件下干燥，得到精制产品。

4、可选地，在第一碱溶液条件下是指：滴加第一碱溶液使料液ph维持在9.5～10.5。

5、可选地，在酸溶液条件下是指：加入水并通过滴加酸溶液调节料液ph为2～4。

6、可选地，所述第一碱溶液中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氨水中一种或多种。

7、可选地，所述第一碱溶液为稀碱溶液，质量浓度为1～5％。

8、可选地，所述酸溶液中，酸为盐酸、硫酸中的一种或两种。

9、可选地，所述酸溶液为稀酸溶液，质量浓度为1～15％。

10、可选地，采用水和第一有机溶剂的混合溶液溶解红霉素肟。

11、可选地，溶解红霉素肟时，控制温度0～30℃。优选地，控制温度0～25℃。

12、可选地，所述红霉素肟与混合溶液的重量体积比为1：8～16。

13、可选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中一种或两种混合。

14、可选地，所述混合溶液中水与第一有机溶剂的体积比例为1：1～2。

15、可选地，在酸溶液条件下对有机相进行萃取之前，还包括：对静置分相后的水相进行萃取，并将萃取后有机相和静置分相后有机相合并，得到合并后有机相。

16、可选地，在酸溶液条件下对有机相进行萃取之后，还包括：对萃取后有机相进行水淬，并将水淬后水相和酸溶液条件萃取后的水相合并。

17、可选地，采用三段梯度结晶。

18、可选地，三段梯度结晶，包括：控制温度为30～35℃，滴加第二碱溶液至微雾，进行一次结晶，养晶；控制温度为20～25℃，滴加第二碱溶液调节ph为8.5～9.0，进行二次结晶，养晶；控制温度为10～15℃，滴加第二碱溶液调节ph为9.5～10.0，进行三次结晶，养晶。

19、可选地，所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。

20、可选地，所述第二有机溶剂的加入量为：红霉素肟与第二有机溶剂的质量体积比为1：0.5～1.5。

21、可选地，所述第二碱溶液中，碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氨水中一种或多种。

22、可选地，所述第二碱溶液为稀碱溶液，质量浓度为1～5％。

23、可选地，在三段梯度结晶的过程中，还包括：控制每段第二碱溶液滴加时间。进一步可选地，滴加时间控制在30～60min。

24、可选地，在三段梯度结晶的过程中，还包括：控制每段养晶时间。进一步可选地，养晶时间控制在30～240min。

25、根据本发明的另一个方面，本发明提供的一种采用所述的红霉素肟的精制方法制备得到的红霉素肟。

26、有益效果：根据本发明的一个实施方式，首先将红霉素肟在碱条件下使其溶解并静置分相后，在酸条件下对有机相萃取，然后向萃取后水相中加入第二有机溶剂，并通过阶梯性的控制结晶温度和ph值进行梯度结晶，完成结晶后再经过滤、洗涤、干燥得到的精制产品，该产品纯度高、粒度均匀、流动性好、比容低。

27、与现有技术相比，本发明中的一些实施方式中还具有以下的技术优点：

28、①红霉素肟在溶解分相萃取过程采用稀酸和稀碱两种条件下的萃取，此过程中分离出大量的具有酸性或碱性的有机杂质，大大提升了精制后产品的纯度指标。另一方面，稀酸和稀碱条件下进行萃取分离对红霉素肟本身产品的稳定性较好，不易产生分解杂质。

29、②结晶过程采用三段梯度结晶，通过阶梯性的控制结晶温度、ph值、或和养晶时间等条件，很好的控制了结晶过程的出晶速率，使得晶体生长完全，可以有效改善晶体颗粒，使体系的晶体粒度分布窄、流动性好，同时可以有效降低产品杂质。

30、③采用该发明工艺生产的红霉素肟产品结晶度高、稳定性好。

技术特征：

1.一种红霉素肟的精制方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，

4.根据权利要求2所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，

5.根据权利要求2-4任一项所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，

6.根据权利要求1-3任一项所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，采用三段梯度结晶，包括：

7.根据权利要求6所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，

8.根据权利要求6所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，

9.根据权利要求6所述的红霉素肟的精制方法，其特征在于，在三段梯度结晶的过程中，还包括：

10.一种根据权利要求1-9任一项所述的红霉素肟的精制方法制备得到的精制产品。

技术总结本发明公开了一种红霉素肟的精制方法和精制产品。方法包括：在第一碱溶液条件下溶解红霉素肟并静置分相，在酸溶液条件下对有机相进行萃取，得到萃取后水相；向所述萃取后水相中加入第二有机溶剂，通过阶梯性的控制结晶温度和pH值进行梯度结晶，得到结晶液；对所述结晶液过滤，洗涤，真空条件下干燥，得到精制产品。采用本发明精制红霉素肟，工艺简单，收率高，可得到纯度高、粒度均匀、流动性好、比容低的红霉素肟精制产品。技术研发人员：李伟,刁夏,闫鹏国,王正杰,任中雄,叶焘,曹斌,闫慧萍受保护的技术使用者：山西双雁药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18