抗CD3结合结构域和包含它们的抗体以及它们的产生及使用方法与流程

本发明尤其涉及抗分化簇3(cd3)结合结构域和包含它们的抗体(包括多特异性和双特异性抗体，及其功能片段)，以及它们的鉴定、分离、制备及使用方法及试剂。本发明还提供用于鉴定、分离、选择、产生和表征cd3结合结构域和包含它们的抗体的试剂。

背景技术：

1、本文引用的所有参考文献，包括但不限于整个本发明参考的专利、专利申请和非专利文献和出版物，均据此明确地以引用的方式整体并入，以用于所有目的。

2、身体的免疫系统可作为对感染、损伤和癌症的防御。两个独立但相关的系统，即体液和细胞免疫系统，共同工作以保护身体。体液系统通过可溶性因子(即抗体)来介导，该因子可中和被身体识别为外来物的产物。相比之下，细胞系统涉及除去和中和外来入侵者的细胞，诸如t细胞和巨噬细胞。

3、t细胞的活化对于免疫应答的刺激是重要的。t细胞表现出免疫学特异性并且指导大多数细胞免疫应答。虽然t细胞不分泌抗体，但是它们对于b淋巴细胞的抗体分泌是必需的。t细胞活化需要很多细胞表面分子的参与，诸如t细胞受体复合物以及cd4或cd8分子。抗原特异性t细胞受体(tcr)由二硫键连接的异源二聚体，即具有alpha链和beta链(α和β)、或者gamma链和delta链(γ和δ)的膜糖蛋白组成。tcr与不变蛋白的复合物(称为cd3)非共价连接。

4、tcr赋予抗原特异性并且cd3结构将活化信号转导至t细胞。cd3复合物含有四个亚基。它们可以含有两个ζ亚基、一个ε亚基和一个γ或δ亚基。抗原结合导致tcr复合物的交联和活化。t细胞受体信号传导导致t细胞活化和il-2产生以及复杂过程中的其他细胞因子的产生。

5、tcr的配体是靶细胞(诸如病毒感染的细胞)表面上的mhc-肽复合物。在识别靶细胞上的mhc-肽之后，t细胞可以对靶细胞产生细胞毒性或细胞凋亡作用。尤其是细胞毒性t细胞(cd8阳性t细胞)可以通过直接消除病毒感染的细胞而具有有利作用。细胞免疫应答的这种武器是特别有利的，并且对于抵抗病毒感染和消除肿瘤细胞是重要的。

6、细胞毒性t细胞的活化可以在不存在tcr对mhc-肽复合物的识别的情况下经由cd3抗原的直接结合而产生。该替代性活化途径可以通过抗cd3抗体来实现。已经开发出针对一些cd3链(亚基)的非人类单克隆抗体，例如鼠科动物抗体okt3、sp34、ucht1或64.1。(参见例如，june等人,j.immunol.136:3945-3952(1986)；yang等人,j.immunol.137:1097-1100(1986)；和hayward等人,immunol.64:87-92(1988))。其他cd3抗体例如在美国专利号5,585,097、5,929,212、5,968,509、6,706,265、6,750,325、7,381,803、7,728,114中有所公开。具有cd3结合特异性的双特异性抗体例如在美国专利号7,262,276、7,635,472、和7,862,813中有所公开。

7、很多这些抗cd3抗体结合ε链，这会导致高度活化t细胞的产生。使用普通单克隆抗体的癌症免疫疗法通常不能充分活化t淋巴细胞，以至于不能引起针对靶细胞类型或组织的有意义的靶向药理学活性。

8、多特异性抗体(诸如双特异性抗体(bsab))的最新开发及其用于重定向效应t细胞以便靶向杀死肿瘤细胞的用途已显示出在临床前和临床上具有很大的发展前景(参见例如topp等人,2012,blood 120:5185-87；bargou等人,2008,science321:974-77)。迄今为止开发的很多双特异性抗体含有对cd3具有特异性以用于t细胞募集和活化的第一结合位点以及针对被靶向的疾病相关抗原(诸如cd19)的第二结合位点(bassan,2012,blood 120:5094-95)。双特异性抗体被认为可以使cd3+t细胞直接接触被靶向的疾病细胞，并诱导细胞介导的细胞毒性(bassan,2012)。据报道，抗cd3×抗cd19双特异性抗体在大约70％的患有mrd+all的成年患者中以非常低的浓度产生了完全而持久的分子缓解(topp等人,2012,blood 120:5185-87)。识别神经胶质瘤和t细胞上的cd3表位的双特异性抗体已成功用于治疗人类患者中的脑肿瘤(nitta等人,lancet 1990；355:368-371)。此外，已经产生了用于临床测试的cd3×cd20双特异性抗体(us2015/0166661和us2017/0202194)以及cd3×cll-1双特异性抗体(us2016/0368994)。

9、重定向bsab的白细胞不限于t细胞。包含针对nk细胞抗原cd16和肿瘤相关抗原(例如，cd19、cd22、cd33)的scfv的双特异性杀伤细胞衔接体(bike)也显示出有效抗癌活性(例如，miller,hematology soc hematol educ program 2013:247-53)。其他替代物包括三特异性杀伤细胞衔接体(trike)，诸如抗cd16×抗cd19×抗cd22(miller,2013；gleason等人,2012,mol cancer ther11:2674-84)。抗cd16×抗cd33 bike被用于治疗aml和骨髓增生异常综合征(miller,2013；wiernik等人,2013,clin cancer res 19:3844-55)。在难治性aml中，cd16×cd33 bite可导致肿瘤细胞的有效杀死和nk细胞的细胞因子产生。adam 17的抑制增强了cd16×cd33 bike反应(miller,2013)。其他三特异性三价构建体(例如针对cd16/cd19/hla-dr的构建体)已有所报道(schubert等人,2012,mabs 4:45-56)。

10、许多产生双特异性抗体的方法是已知的(参见例如美国专利号7,405,320)。双特异性抗体可以通过四源杂交瘤方法产生，该方法涉及两种不同杂交瘤的融合，每种杂交瘤都产生识别不同抗原位点的单克隆抗体(milstein和cuello,nature 1983；305:537-540)。融合杂交瘤能够合成两个不同的重链和两个不同的轻链，它们可以随机缔合以产生10种不同抗体结构的异质群体，其中只有一种(相当于总抗体分子的1/8)将是双特异性的，因此必须从其他形式进一步纯化。融合杂交瘤通常在细胞遗传学上不如亲本杂交瘤稳定，这使得生产细胞系的产生更加成问题。

11、用于产生双特异性抗体的另一种方法使用异双功能交联剂来化学栓系两个不同的单克隆抗体，从而所得的杂合体缀合物将结合两种不同的靶标(staerz等人,nature1985；314:628-631；perez等人,nature 1985；316:354-356)。该方法产生的双特异性抗体基本上是两个igg分子的异源缀合物，该异源缀合物缓慢扩散到组织中并迅速从循环中除去。双特异性抗体也可以通过以下步骤来产生：将两个亲本单克隆抗体还原为各自的半分子，然后将这些半分子混合并使它们再氧化以获得杂合体结构(staerz和bevan.proc natlacad sci usa 1986；83:1453-1457)。一种替代性方法涉及使用适当的接头来化学交联两个或三个分别纯化的fab'片段。由于制造成本高、生产过程费力、纯化步骤繁琐、收率低(<20％)以及产物具有异质性，所有这些化学方法都不是商业开发所期望的。

12、重组dna技术产生的抗体的分离的vh和vl结构域可以彼此配对以形成具有结合能力的二聚体(重组fv片段)(美国专利号4,642,334)。然而，此类非共价缔合的分子在生理条件下不够稳定，无法实际使用。同源的vh和vl结构域可以通过适当组成和长度(通常由超过12个氨基酸残基组成)的肽接头连接，以形成具有结合活性的单链fv(scfv)。通过改变接头长度来制造基于scfv的多价和多特异性试剂的方法在美国专利号5,844,094、美国专利号5,837,242和wo 98/44001中有所公开。经常与基于scfv的多价和多特异性试剂的产生相关的常见问题是表达水平低、产物具有异质性、不能溶解于溶液中从而导致聚集、不能溶解于血清中以及亲和力弱。

13、若干靶向cd3和cd19的双特异性抗体仍处于各种开发阶段和/或已被批准作为治疗剂。基于scfv的双特异性抗体构建体(称为(双特异性t细胞衔接体))采用含有2种抗原结合特异性的单个多肽，每种特异性由经由柔性接头串联连接的同源的vh和vl贡献(参见例如nagorsen等人,2009,leukemia&lymphoma 50:886-91；amann等人,2009,jimmunother 32:453-64；baeuerle和reinhardt,2009,cancer res 69:4941-44)。另一种称为(双亲和重靶向)的双特异性抗体采用二硫键稳定的双体设计(参见例如moore等人,2011,blood117:4542-51；veri等人,2010,arthritis rheum 62:1933-43)。由于和的大小较小(～55kda)，因此它们二者都表现出快速血液清除，这需要经常施用以维持治疗水平的双特异性抗体。

14、scorpion疗法(emergent biosolutions,inc.,seattle,wash.)是在单链蛋白中组合两个抗原结合结构域的平台技术。基于免疫球蛋白fc区，一个结合结构域位于效应子结构域的c-末端上，第二结合结构域位于n-末端上。

15、四价和双特异性抗体样蛋白是从两种单克隆抗体工程化的dvd-ig(wu,c.等人,nature biotechnology,25,p 1290-1297,2007)。为了构建dvd-ig分子，两个mab的v结构域通过短接头(tvaap)(seq id no:6714)来串联融合，其中第一抗体轻(vl)链的可变结构域位于n末端，然后其他抗体vl和ck形成dvd-ig蛋白轻链。类似地，两个mab的重(vh)链的可变区通过短接头(astkgp)(seq id no:6715)来串联融合，其中第一抗体位于n末端，然后另一个抗体和重链恒定结构域形成dvd-ig蛋白重链(vh1/vl1)。所有轻链和重链恒定结构域在dvd-ig设计中得以保留，因为它们对于二硫键连接的全igg样分子的形成是关键的。用编码dvd-ig轻链和重链的表达载体共转染哺乳动物细胞会导致单个种类的分子量为大约200kda的igg样分子的分泌。现在，该分子具有四个结合位点，每个mab产生2个。

16、在癌症的治疗和检测方面，双特异性抗体显示出优于单特异性抗体的显著有益效果。由于有效的/低成本产生方法的缺乏、双特异性多肽的稳定性的缺乏以及人体中的长半衰期的缺乏，双特异性抗体的广泛商业应用受到了阻碍。在过去的几十年中，已经开发出很多方法来产生双特异性单克隆抗体(bsmab)。

17、然而，虽然在早期发现工作中发现了很多候选临床和治疗性抗体，这些抗体显示出针对许多所关注的靶标的精密选择性和高效力，但是随后通过下游开发和临床功效活性发现了具有不期望的特征的大部分这些抗体，这些不期望的特征诸如：结合的混杂性、多特异性结合(在本文和全文中也称为“多特异性”)、脱靶结合；非特异性结合；在真核宿主细胞(诸如哺乳动物宿主细胞和酵母细胞)中的表达水平或表达谱低；化学和物理性质差，诸如在储存期间的稳定性较差(例如，“保存期”稳定性较差/较低)、溶解度较差(较低)、粘度较差(较高)、聚集倾向等等；临床和生物物理学特征较差，诸如药代动力学特征较差、药效动力学特征较差、体内清除率较快或较差、循环半衰期较短等等；从而需要终止此类候选抗体的进一步治疗开发。另外，已经观察到，来源于展示技术的抗体代表在所有临床和市售抗体中占历史上少数的抗体，这种趋势被很多人认为至少部分是由于结合的混杂性、pk特征较差和cmc特征较差-即被进一步假设为主要是由于合适的手段和方法的缺乏的倾向，当使用展示技术筛选抗体时，可以通过这些手段和方法来检测和/或反向选择不可开发的抗体(参见例如meninger2012；超文本传输协议网址：proteins-congress.com/wordpress/wp-content/uploads/2012/01/trends-in-therapeutic-monoclonal-antibody-discovery-technology.pdf)。

18、本领域已经开发出某些技术和测定法来在下游开发活动(“发现后抗体”)的情况下评估针对已发现的抗体的很多前述可开发性特征，诸如cic、sic、bvp-elisa、tma和其他测定法；然而，此类测定法通常不适合并入高通量早期多肽和抗体发现平台，诸如抗体展示平台中。此外，这些属性的评估通常需要毫克至克的蛋白量，从而通常会对可以针对开发而务实考虑的先导物数量施加事实限制性，因此会降低程序成功的可能性。因此，通常会花费大量资源来尝试修复行为较差并且在后续开发阶段几乎没有可用的备份的先导候选物。

19、在认识到这一瓶颈后，我们已经做出了巨大的努力来开发具有较低材料要求的测定法，并且将可开发性评估向开发过程的上游推进(esfandiary等人,2013,protein engdes sel 26(10):663-670,2013；sathish等人,2013,nat rev drug discov.12(4):306-24)。很多此类测定法旨在预测抗体溶解度和已鉴定的先导候选物的聚集行为。自相互作用色谱(sic)和交叉相互作用色谱(cic)是基于色谱柱的、低至中通量测定法，该测定法与抗体溶解度相关联，从而可预测在相对低浓度下的抗体溶解度(ahamed等人,2005,j biolchem 280(37):32090-100；jacobs等人,pharm res 27:65-71,2010；spencer等人,mabs 4(3)319-325,2012)。在这种sic或cic色谱柱上的保留时间较长表明与色谱柱偶联的抗体发生了相互作用，并且与较差的溶解度相关(jacobs等人,2010)。sule及其同事报道了在非常低的浓度下预测溶解度的中通量金纳米颗粒测定法，并将测定范围进一步扩宽为与复合细胞培养基相容(sule等人,biophys j 101(7):1749-1757,2011；mol pharmaceutics 10(4):1322-1331,2013)。

20、如上所述，多特异性是与较差的抗体药代动力学相关的非常不期望的性质(wu等人,j mol biol 368:652-665,2007；等人,2012,mabs 4(6):753-760)。在本领域中已经报道了作为广泛组织的免疫组织化学的中通量替代法的某些多特异性测定法。wardemann及其同事报道了使用lps、胰岛素、dsdna和ssdna来研究在b细胞成熟过程中天然抗体库中的多反应性的酶联免疫吸附测定(elisa)法(wardemann等人,2003,science 301(5638):1374-7)。蛋白质生物芯片是另一种类型的筛选工具，其中将多种蛋白质点样到阵列上以进行高通量elisa。据报道，已经将来自protagen(dortmund,germany)的具有～400个不同的人类蛋白质的芯片与ihc染色分析(lueking等人,2008,bio techniques45(4):pi-pv)，以及临床批准的tnf-α抑制剂的脱靶结合的测量(feyen等人,anal bioanal chem391:1713-1720,2008)进行了有利的比较。最近，frese等人对测量与32个测试蛋白质的多反应性的384孔测定法，即蛋白质组合谱分析或3p进行了报道(frese等人,2013,mabs 5:2,279-287)。使用这种测定法，作者展示了fda批准的治疗性抗体显示出与32个测试蛋白质的高特异性谱，并且将该测定法用于从噬菌体选择过程筛选候选物。这些特定的多反应性谱分析测定法尚未与下游开发问题(诸如溶解度、表达和稳定性)相关联。等人2012mabs4(6):753-760报道了该领域的最新进展，其中杆状病毒颗粒(bvp)elisa显示出能够预测更快的抗体非靶标介导的体内清除，而传统生物物理学性质(诸如尺寸排阻色谱保留时间、疏水相互作用色谱洗脱时间、fv电荷和pi)则不能(等人,2012mabs 4(6):753-760)。最近，公开了评估、预测、选择和富集可开发的治疗性抗体，以及最终例如从抗体文库产生和获得可开发的抗体的试剂、方法和手段(参见例如wo2014/179363)。

21、虽然cd3靶向方法显示出具有很大的发展前景，但是某些t细胞免疫刺激疗法的常见副作用是相关的细胞因子产生，通常会导致毒性细胞因子释放综合征(crs)，也称为细胞因子风暴或细胞因子释放危象。因为双特异性抗体的抗cd3结合结构域接合所有t细胞，所以高细胞因子产量cd4+t细胞亚群得以募集。此外，cd4+t细胞亚群包含调控性t细胞，调控性t细胞的募集和扩增可以潜在地导致免疫抑制，并且对长期肿瘤抑制具有负面影响。

22、细胞增殖性疾病(诸如癌症)的特征在于细胞亚群体的生长不受控制。它们在发达国家是死亡的主要原因，在发展中国家是死亡的第二大主要原因，每年确诊超过1200万例新癌症病例，并且出现700万例癌症死亡。美国国家癌症研究所(national cancerinstitute)预计，在2013年有超过50万美国人死于癌症，几乎占该国每四例死亡中的一例。随着老年人口的增长，癌症的发病率也同时上升，因为七十岁后患癌的概率高两倍以上。因此癌症护理代表着巨大和不断增加的社会负担。因此，需要提供cd3结合结构域和包含它们的抗体(包括多特异性抗体)，所述抗体展示出所期望的可开发性和/或crs风险特征，并且在例如以下方面是安全和有效的：特异性结合在t细胞上表达的cd3、活化t细胞、(重)定向活化的t细胞从而杀死靶细胞以及在降低引发细胞因子释放综合征(也称为细胞因子风暴或细胞因子释放危象)的风险的情况下这样做。

技术实现思路

1、目前已发现，并且在本文和全文中公开了，一大系列cd3结合结构域和包含它们的抗体，以及它们的制备及使用方法。这个大系列cd3结合结构域的成员共同显示出广泛的所期望的性质，包括例如：对cd3ε的广泛亲和力；对人类cd3(“hu cd3”)和食蟹猴cd3(“cycd3”)二者的交叉反应性；以及所期望的可开发性特征和/或细胞因子释放综合征(crs)风险特征，据观察，对于本文所公开的很多cd3结合结构域而言，这些特征优于其他抗cd3抗体(例如，i2c；sp34；38e4；本文以及yang等人,j immunol,第137卷,第1097-1100页(1986年8月4日)；us2014/008295；和wo 2015/095392所公开的cab21609_a01、cab21609_b01、cab21609_c01、cab21609_d01)的可开发性特征。

2、有利地，cd3结合结构域可以被纳入基本上任何抗体形式，包括免疫球蛋白形式(例如，igg、igm、iga、ige及其同种型)和多特异性(包括双特异性)形式。适合纳入本发明的cd3结合结构域的示例性多特异性形式包括例如：fab-fc-scfv(“开瓶器”)(xencor)、mab-scfv(xencor)、mab-fv(xencor)、双scfv(xencor)、中央fv(xencor)、中央scfv(xencor)、单臂中央scfv(xencor)、fab-fab(xencor)、fab-fv(xencor)、mab-fv(xencor)、mab-fab(xencor)、dart(macrogenics)、bite(amgen/micromet)、kite、常见轻链-igg(genentech)、tandab(affimed)cross-mab(roche)、seed(emd serono)、beat(glenmark)、triomab(trionpharma/freseniusbiotech)、duetmab(medimmune)以及例如wo 95/09917；wo 2008/119566；wo 2008/119567；wo2011/121110；wo 2010/037835；wo 2007/042261；wo 2007/110205；wo 2011/121110；wo 2012/055961；wo 2012/16067；wo 2016/086189；wo 2016/182751；wo 2015/006749；wo 2014/049003；wo 2013/177101；wo 2015/128509；us 7,951,917；us2009/0252729；us2014/0348839；us 7,183,076；mazor等人,mabs,第7卷,第377-389页(2015)；muda等人,protein engineering,designe,&selection,第24卷,第447-454页(2011)；和del bano等人,antibodies,第5卷,第1-23页(2016)中公开的其他形式。

3、由于本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体共同具有广泛的对细胞表面表达的cd3的亲和力以及广泛的t细胞活化和(重)定向的靶细胞杀死效力，因此也适合所关注的任何效价的基本上任何多特异性(包括双特异性)抗体形式，本发明的cd3抗体可以被选择和纳入设计为靶向几乎任何细胞类型、组织类型和生理区室的治疗性分子中，因此可以作为设计为解决几乎任何疾病类型或疾病状态的治疗性分子的组分。

4、在某些实施方案中，本发明提供cd3结合结构域和包含它们的结合cd3(例如，cd3ε和/或cd3γ)的抗体。

5、在某些实施方案中，提供了本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体，这些结构域相对于其他cd3结合结构域(或包含它们的抗体)而言展示出增强的可开发性特征。在某些实施方案中，提供了本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体，这些抗体相对于以下抗体中的一者或多者而言展示出增强的可开发性特征：曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀)；林妥珠单抗(lintuzumab)；博纳吐单抗(blinatumomab)以及表2中提供的mab364、mab 366、mab 367、mab 368、mab 369、mab 370或mab 22。

6、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体展示出：在约0mfi和约500mfi之间；在约0mfi和约450mfi之间；在约0mfi和约400mfi之间；在约0mfi和约350mfi之间；在约0mfi和约300mfi之间；在约0mfi和约250mfi之间；在约0mfi和约200mfi之间；在约0mfi和约150mfi之间；在约0mfi和约100mfi之间；在约0mfi和约50mfi之间；在约200mfi和500mfi之间；在约200mfi和约450mfi之间；在约200mfi和约400mfi之间；在约200mfi和约350mfi之间；在约200mfi和约300mfi之间；在约200mfi和约250mfi之间；在约100mfi和约450mfi之间；在约100mfi和约400mfi之间；在约100mfi和约350mfi之间；在约100mfi和约300mfi之间；在约100mfi和约250mfi之间；在约100mfi和约200mfi之间；或在约100mfi和约150mfi之间的可开发性得分。

7、在其他实施方案中，本发明的cd3结合物和包含它们的抗体展示出在约0.0和约0.6之间；在约0.0和约0.57之间；在约0.0和约0.55之间；在约0.0和约0.53之间；在约0.0和约0.51之间；在约0.0和约0.49之间；在约0.0和约0.47之间；在约0.0和约0.45之间；在约0.0和约0.43之间；在约0.0和约0.41之间；在约0.0和约0.39之间；在约0.0和约0.37之间；在约0.0和约0.35之间；在约0.0和约0.33之间；在约0.0和约0.31之间；在约0.0和约0.29之间；在约0.0和约0.27之间；在约0.0和约0.25之间；在约0.0和约0.23之间；在约0.0和约0.21之间；在约0.0和约0.19之间；在约0.0和约0.17之间；在约0.0和约0.15之间；在约0.0和约0.13之间；在约0.0和约0.11之间；在约0.0和约0.09之间；在约0.0和约0.07之间；或在约0.0和约0.05之间的归一化的可开发性得分。

8、在某些实施方案中，针对本发明的cd3结合物和包含它们的抗体的可开发性特征和/或可开发性得分通过进行psr测定法；scp测定法；as-cins；bvp测定法；elisa；dsf测定法；tm测定法；hic测定法；cic测定法；或它们的组合来获得。

9、在其他实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体可引发有效的t细胞活化或t细胞杀死，同时展示出引发的细胞因子产生达到能够诱导细胞因子释放综合征的水平的倾向降低。在某些实施方案中，针对测量细胞因子产生水平以评估引发的细胞因子产生水平能够诱导细胞因子释放综合征的倾向的至少一种细胞因子选自：白介素6(il-6)；白介素12(il-12)；肿瘤坏死因子α(tnfa)；(tgfb)；白介素2(il-2)；和干扰素γ(ifng)。

10、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体可引发t细胞活化或t细胞杀死，同时展示出相对于以下观察的抗体中的一者或多者，引发的细胞因子产生达到能够诱导细胞因子释放的水平的倾向降低：曲妥珠单抗林妥珠单抗；博纳吐单抗以及表2中提供的mab364、mab 366、mab 367、mab 368、mab 369、mab370或mab 22。在某些实施方案中，针对测量细胞因子产生水平以评估引发的细胞因子产生水平能够诱导细胞因子释放综合征的倾向的至少一种细胞因子选自：白介素6(il-6)；白介素12(il-12)；肿瘤坏死因子α(tnfa)；(tgfb)；白介素2(il-2)；和干扰素γ(ifng)。

11、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体展示的细胞因子释放综合征风险特征表示引发细胞因子释放综合征(crs)的风险降低。在其他实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体展示出的细胞因子释放综合征风险特征表示与针对以下抗体中的一者或多者评估的细胞因子释放综合征风险特征相比，引发细胞因子释放综合征(crs)的风险降低：曲妥珠单抗林妥珠单抗；博纳吐单抗以及表2中提供的mab 364、mab 366、mab 367、mab 368、mab 369、mab 370或mab 22。

12、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrh3的抗体，所述cdrh3：与选自以下的cdrh3 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh3；前提条件是所述cdrh3不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的cdrh3 100％相同。

13、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrh2的抗体，所述cdrh2：与选自以下的cdrh2 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh2；前提条件是cdrh2不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的cdrh2 100％相同。

14、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrh1的抗体，所述cdrh1：与选自以下的cdrh1 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh1；前提条件是cdrh1不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的cdrh1 100％相同。

15、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrl3的抗体，所述cdrl3：与选自以下的cdrl3 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl3；前提条件是cdrl3不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的cdrl3 100％相同。

16、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrl2的抗体，所述cdrl2：与选自以下的cdrl2 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl2；前提条件是cdrl2不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的cdrl2 100％相同。

17、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrl1的抗体，所述cdrl1：与选自以下的cdrl1 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl1；前提条件是cdrl1不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的cdrl1 100％相同。

18、在某些实施方案中，本发明提供包含重链(hc)的抗体，所述hc：与选自以下的hc100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的hc；前提条件是hc不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的hc 100％相同。

19、在某些实施方案中，本发明提供包含轻链(lc)的抗体，所述lc：与选自以下的lc100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的lc；前提条件是lc不与表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的lc 100％相同。

20、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrh3的抗体，所述cdrh3：与选自以下的cdrh3 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；

21、至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh3；所述cdrh2：与选自以下的cdrh2 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh2；以及所述cdrh1：与选自以下的cdrh1 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；

22、至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh1；前提条件是cdrh3、cdrh2和chrh1均不与分别地表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的chrh3、cdrh2或cdrh1 100％相同。

23、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrl3的抗体，所述cdrl3：与选自以下的cdrl3 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；

24、至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl3；所述cdrl2：与选自以下的cdrl2 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl2；所述cdrl1：与选自以下的cdrl1 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl1；前提条件是cdrl3、cdrl2和chrl1均不与分别地表2中提供的mab 223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的chrl3、cdrl2或cdrl1 100％相同。

25、在某些实施方案中，本发明提供包含cdrh3的抗体，所述cdrh3：与选自以下的cdrh3 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；

26、至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh3；所述cdrh2：与选自以下的cdrh2 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh2；所述cdrh1：与选自以下的cdrh1 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrh1；所述cdrl3：与选自以下的cdrl3100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl3；所述cdrl2：与选自以下的cdrl2 100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl2；所述cdrl1：与选自以下的cdrl1100％相同；至少99％相同；至少98％相同；至少97％相同；至少96％相同；至少95％相同；至少94％相同；至少93％相同；至少92％相同；至少91％相同；至少90％相同；至少89％相同；至少88％相同；至少87％相同；至少86％相同；至少85％相同；至少84％相同；至少83％相同；至少82％相同；或至少80％相同：表2中提供的mab 1至21、23至222、224至363和371至405的cdrl1；前提条件是cdrh3、cdrh2、cdrh1、cdrl3、cdhl2和chrl1均不与分别地表2中提供的mab223、364、365、366、367、368、369或370中的任一者的chrh3、cdrh2、cdrh1、cdrl3、cdhl2或cdrl1 100％相同。

27、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-15512、adi-15516和adi-16513的cd3结合结构域。

28、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-18562；adi-18564；adi-18565；adi-18566；adi-18567；adi-18568；adi-18570；adi-18571；adi-18572；adi-18573；adi-18563；adi-18569；adi-18574；adi-18575；adi-18576；adi-18578；adi-18579；adi-18580；adi-18581；adi-18582；adi-18584；adi-18585；adi-18577；adi-18583；adi-18588；adi-18589；adi-18590；adi-18591；adi-18593；adi-18594；adi-18595；adi-18596；adi-18597；adi-18592；adi-18587；adi-18586、和adi-16606的cd3结合结构域。

29、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-20609的adi-18576；adi-20820；adi-20578；adi-20571；adi-21097；adi-20577；adi-20576；adi-20568；adi-20582；adi-20575；adi-20567；adi-20574；adi-20573；adi-20579；adi-18565；adi-20818；adi-20587；adi-20588；adi-20589；adi-20590；adi-20594；adi-20596；adi-20599；adi-20605；adi-20607；adi-20608cd3结合结构域。

30、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-28775的adi-16606；adi-20587；adi-20607；adi-20590；adi-28708；adi-28709；adi-28710；adi-21943；adi-28711；adi-28712；adi-28713；adi-28714；adi-28715；adi-21944；adi-28716；adi-21945；adi-21946；adi-28717；adi-21947；adi-28718；adi-28719；adi-28720；adi-28721；adi-28722；adi-28723；adi-28724；adi-28725；adi-28726；adi-28727；adi-28728；adi-28729；adi-28730；adi-28731；adi-28732；adi-28733；adi-28734；adi-28735；adi-28736；adi-28737；adi-28738；adi-28739；adi-28740；adi-28741；adi-28742；adi-28743；adi-21948；adi-21949；adi-28744；adi-21950；adi-28745；adi-28746；adi-28747；adi-28748；adi-21951；adi-21952；adi-28749；adi-28750；adi-28751；adi-21953；adi-28752；adi-21954；adi-28753；adi-28754；adi-28755；adi-28756；adi-28757；adi-28758；adi-28759；adi-28760；adi-28761；adi-28762；adi-28763；adi-28764；adi-28765；adi-28766；adi-28767；adi-28768；adi-21955；adi-28769；adi-28770；adi-21956；adi-28771；adi-28772；adi-28773；adi-28774cd3结合结构域。

31、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-21956的of adi-21959；adi-21963；adi-21965；adi-21967；adi-21970；adi-21971；adi-21972；adi-21973；adi-21974；adi-21975；adi-21976；adi-21977；adi-21978；adi-21979；adi-21943；adi-21944；adi-21945；adi-21946；adi-21947；adi-21948；adi-21949；adi-21950；adi-21951；adi-21952；adi-21953；adi-21954；adi-21955；cd3结合结构域。

32、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-24448的adi-21952；adi-22523；adi-24403；adi-24404；adi-24405；adi-24407；adi-24408；adi-24409；adi-24410；adi-24411；adi-24412；adi-24413；adi-24414；adi-24415；adi-24416；adi-24417；adi-24418；adi-24434；adi-24435；adi-24436；adi-24437；adi-24438；adi-24439；adi-24440；adi-24441；adi-24442；adi-24443；adi-24444；adi-24445；adi-24446；adi-24449；adi-24388；adi-24389；adi-24390；adi-24391；adi-24392；adi-24393；adi-24394；adi-24395；adi-24396；adi-24397；adi-24398；adi-24399；adi-24400；adi-24401；adi-24402；adi-24419；adi-24420；adi-24421；adi-24422；adi-24423；adi-24424；adi-24425；adi-24426；adi-24427；adi-24428；adi-24429；adi-24430；adi-24431；adi-24432；adi-24433；adi-24447cd3结合结构域。

33、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-23629的adi-22523；adi-23652；adi-23653；adi-23654；adi-23655；adi-23656；adi-23657；adi-23658；adi-23651；adi-23644；adi-23645；adi-23646；adi-23647；adi-23648；adi-23649；adi-23650；adi-23667；adi-23668；adi-23669；adi-23670；adi-23671；adi-23672；adi-23673；adi-23659；adi-23660；adi-23661；adi-23663；adi-23664；adi-23639；adi-23641；adi-23642；adi-23640；adi-23643；adi-21952；adi-23633；adi-23634；adi-23635；adi-23636；adi-23637；adi-23638；adi-23632cd3结合结构域。

34、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-26995的adi-22523；adi-26906；adi-26907；adi-26908；adi-26909；adi-26910；adi-26912；adi-26913；adi-26915；adi-26916；adi-26917；adi-26918；adi-26919；adi-26920；adi-26921；adi-26924；adi-26925；adi-26927；adi-26928；adi-26929；adi-26930；adi-26932；adi-26933；adi-26938；adi-26939；adi-26940；adi-26941；adi-26942；adi-26943；adi-26944；adi-26945；adi-26950；adi-26954；adi-23672；adi-23673；adi-23664；adi-26955；adi-26956；adi-26957；adi-26958；adi-26959；adi-26960；adi-26962；adi-26963；adi-26964；adi-26965；adi-26966；adi-26968；adi-26969；adi-26971；adi-26972；adi-26973；adi-26974；adi-26975；adi-26976；adi-26977；adi-26978；adi-26979；adi-26980；adi-26981；adi-26982；adi-26983；adi-26984；adi-26985；adi-26986；adi-26987；adi-26988；adi-26989；adi-26990；adi-26991；adi-26992；adi-26993；adi-26994cd3结合结构域。

35、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：表2中提供的adi-26994的of adi-22523；adi-26906；adi-26907；adi-26908；adi-26910；adi-26913；adi-26915；adi-26919；adi-26920；adi-26921；adi-26943；adi-26954；adi-21952；adi-26955；adi-26956；adi-26962；adi-26978；adi-26983cd3结合结构域。

36、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：adi-15512、adi-16513、adi-15516、adi-18565、adi-18589、adi-18585、adi-18590、adi-18576、adi-20568、adi-20580、adi-21978、adi-22523、adi-25133和adi-26906。

37、在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下的cd3结合结构域的抗体：adi-16606、adi-29601、adi-29602、adi-29603、adi-20587、adi-20607、adi-20590、adi-21952、adi-23633、adi-26955、adi-26956、adi-26957、adi-26958、adi-26959、adi-26960、adi-26961、adi-26962、adi-26963、adi-26964、adi-26965、adi-26966、adi-26967、adi-26968、adi-26969、adi-26970、adi-26971、adi-26972、adi-26973、adi-26974、adi-26975、adi-26976、adi-26977、adi-26978、adi-26979、adi-26980、adi-26981、adi-26982、adi-26983、adi-26984、adi-26985、adi-26986、adi-26987、adi-26988、adi-26989、adi-26990、adi-26991、adi-26992、adi-26993和adi-26994。

38、在单独的或与本发明的其他实施方案组合的某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体相对于以下抗体中的一者或多者而言展示出降解的倾向降低：曲妥珠单抗林妥珠单抗；博纳吐单抗以及表2中提供的mab364、mab 366、mab 367、mab 368、mab369、mab 370或mab 22。

39、在单独的或与本发明的其他实施方案组合的某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体相对于以下抗体中的一者或多者而言展示出crs风险特征降低：曲妥珠单抗林妥珠单抗；博纳吐单抗以及表2中提供的mab364、mab 366、mab 367、mab 368、mab369、mab 370或mab 22。

40、在单独的或与本发明的其他实施方案组合的某些实施方案中，所提供的cd3结合结构域和包含它们的抗体相对于以下抗体中的一者或多者而言展示出降解的倾向降低：曲妥珠单抗林妥珠单抗；博纳吐单抗以及表2中提供的mab364、mab 366、mab 367、mab 368、mab369、mab 370或mab 22。

41、在某些实施方案中和/或与本文和全文公开的任何实施方案组合，所提供的cd3结合结构域和包含它们的抗体是人源化的。在某些实施方案中，此类cd3结合结构域包含此类其他实施方案的cdr，并且还包含接受体人类框架，例如人类免疫球蛋白框架或人类共有框架。

42、在某些实施方案中和/或与本文和全文公开的任何实施方案组合，所提供的cd3结合结构域和包含它们的抗体包含如本文和全文提供的任何实施方案所述的vh，以及如本文和全文提供的任何实施方案所述的vl，其中可变结构域序列中的一者或二者包含翻译后修饰。

43、在本发明的另一个方面，所提供的cd3结合结构域和包含它们的抗体结合与其中和全文公开的另一个实施方案提供的cd3结合结构域相同的表位。

44、在某些实施方案中，cd3结合结构域和/或包含它们的抗体具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)的cd3解离常数(kd)。

45、在本发明的另一个方面，cd3结合结构域和包含它们的抗体包括多特异性抗体。在本发明的另一个方面，cd3结合结构域和包含它们的抗体包括双特异性抗体。

46、在本发明的另一个方面，cd3结合结构域和包含它们的抗体包含至少特异性结合肿瘤学靶标；免疫肿瘤学靶标；神经退行性疾病靶标；自身免疫性疾病靶标；感染性疾病靶标；代谢疾病靶标；认知障碍靶标；血脑屏障靶标；或血液疾病靶标的第二抗原结合结构域。

47、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体包括多特异性抗体，例如双特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含对选自以下的第二抗原具有特异性的第二结合结构域：0772p(ca125、muc16；genbank登录号af36148)；亲脂素(周脂素-2、脂肪分化相关蛋白、adrp、adfp、mgc10598；ncbi参考序列：np—001113.2)；aim-2(黑素瘤缺乏因子2、pyhin4、干扰素诱导蛋白aim2；ncbi参考序列：np—004824.1)；aldh1 a1(醛脱氢酶1家族成员a1、aldh1、pumb1、视黄醛脱氢酶1、aldc、aldh-e1、alhdii、raldh 1、ec 1.2.1.36、aldh11、hel-9、hel-s-53e、hel12、raldh1、乙醛脱氢酶1、醛脱氢酶1(可溶性)、醛脱氢酶(肝细胞质基质)、aldh 1类、附睾发光蛋白12、附睾发光蛋白9、附睾分泌性精子结合蛋白li53e、视黄醛脱氢酶1、raidh1、醛脱氢酶家族1成员a1、醛脱氢酶(细胞质基质)、ec 1.2.1；ncbi参考序列：np—000680.2)；α-辅肌动蛋白-4(actn4、辅肌动蛋白、α4、fsgs1、局灶性节段性肾小球硬化1、非肌肉α-辅肌动蛋白4、f-肌动蛋白交联蛋白、fsgs、辅肌动蛋白-4、辅肌动蛋白α4同种型、α-辅肌动蛋白-4；ncbi参考序列：np—004915.2)；α-胎儿蛋白(afp、hpafp、feta、α-1-胎儿蛋白、α-胎儿球蛋白、α-1-胎儿蛋白、α-胎儿球蛋白、hp；genbank:aab58754.1)；双调蛋白(areg、sdgf、神经鞘瘤衍生生长因子、结直肠细胞衍生生长因子、ar、crdgf；genbank:aaa51781.1)；artc1(art1、adp-核糖基转移酶1、单(adp-核糖基)转移酶1、adp-核糖基转移酶c2和c3毒素样1、art2、cd296、rt6、adp-核糖基转移酶2、gpi连接nad(p)(+)-精氨酸adp-核糖基转移酶1、ec 2.4.2.31、cd296抗原；np)；aslg659；asphd1(天冬氨酸含β-羟化酶结构域1、天冬氨酸含β-羟化酶结构域蛋白1、ec 1.14.11.、genbank:aai44153.1)；b7-h4(vtcn1、含v-set结构域t细胞活化抑制剂1、b7h4、b7超家族成员1、免疫共刺激蛋白b7-h4、b7h.5、t细胞共刺激分子b7x、b7s1、b7x、vctn1、h4、b7家族成员、pro1291、b7家族成员、h4、t细胞共刺激分子b7x、含v-set结构域t细胞活化抑制剂1、蛋白b7s1；genbank:aaz17406.1)；baff-r(tnfrsf13c、肿瘤坏死因子受体超家族成员13c、baffr、b细胞活化因子受体、baff受体、blys受体3、cvid4、bromix、cd268、b细胞活化因子受体、氟奋乃静(prolixin)、肿瘤坏死因子受体超家族成员13c、br3、cd268抗原；ncbi参考序列：np—443177.1)；bage-1；bclx(l)；bcr-abl融合蛋白(b3a2)；β-连环蛋白(ctnnb1、连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白)、β1(88kda)、ctnnb、mrd19、连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白)、β1(88kd)(犰狳)、连环蛋白β-1；genbank:caa61107.1)；bing-4(wdr46、wd重复结构域46、c6orf11、bing4、含wd重复蛋白bing4、染色体6开放阅读框11、fp221、utp7、含wd重复蛋白46、np)；bmpr1 b(骨形态发生蛋白受体ib型，genbank登录号nm—00120；np)；b-raf(短蛋白聚糖(bcan、behab、genbank登录号af22905)；短蛋白聚糖(bcan、硫酸软骨素蛋白聚糖7、脑富集的透明质酸结合蛋白、behab、cspg7、短蛋白聚糖、短蛋白聚糖核心蛋白、硫酸软骨素蛋白聚糖behab；genbank:aah27971.1)；calca(降钙素相关多肽α、calc1、降钙素1、降钙素、α型cgrp、降钙素基因相关肽i、cgrp-i、cgrp、cgrp1、ct、kc、降钙素/降钙素相关多肽α、钙抑肽；np)；casp-5(casp5、半胱天冬酶5、细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶、半胱天冬酶5、细胞凋亡相关半胱氨酸蛋白酶、蛋白酶ich-3、蛋白酶ty、ice(rel)-111、ice(rel)iii、icerel-iii、ich-3、半胱天冬酶-5、ty蛋白酶、ec 3.4.22.58、ich3、ec 3.4.22；np)；casp-8；cd19(cd19-b淋巴细胞抗原cd19同种型2前体、b4、cvid3[智人(homo sapiens)]，ncbi参考序列：np—001761.3)；cd20(cd20-b淋巴细胞抗原cd20、跨膜4结构域亚家族a成员1、b1、bp35、cd20、cvid5、leu-16、ms4a2、s7；ncbi参考序列：np—690605.1)；cd21(cd21(cr2(补体受体或c3dr(c3d/爱泼斯坦-巴尔(epstein barr)病毒受体)或hs.73792genbank登录号m2600)；(cd22(b细胞受体cd22-b同种型、bl-cam、lyb-8、lybb、siglec-2、flj22814、genbank登录号ak02646)；cd22；cd33(cd33分子、cd33抗原(gp67)、唾液酸结合ig样凝集素3、唾液酸结合ig样凝集素3、siglec3、gp67、siglec-3、骨髓细胞表面抗原cd33、p67、siglec-3、cd33抗原；genbank:aah28152.1)；cd45；cd70(cd70-肿瘤坏死因子(配体)超家族成员7；表面抗原cd70；ki-24抗原；cd27配体；cd27-l；肿瘤坏死因子配体超家族成员7；智人物种的ncbi参考序列：np—001243.1)；cd72(cd72(b细胞分化抗原cd72、lyb-；359aa，μl:8.66、mw:40225、tm:1[p]基因染色体:9p13.3、genbank登录号np—001773。)；cd79a(cd79a(cd79a、cd79a、免疫球蛋白相关α(与igβ(cd79b)共价相互作用并在表面上与igm分子形成复合物，转导涉及b细胞分化的信号的b细胞特异性蛋白))，μl:4.84、mw:25028tm:2[p]基因染色体:19q13.2、genbank登录号np—001774.1)；cd79b(cd79b(cd79b、cd79b、igb(免疫球蛋白相关β)、b29、genbank登录号nm—000626或1103867)；cdc27(细胞分裂周期27、d0s1430e、d17s978e、后期促进复合物亚基3、后期促进复合物亚基3、anapc3、apc3、cdc27hs、h-nuc、cdc27同源物、细胞分裂周期27同源物(酿酒酵母(s.cerevisiae))、hnuc、nuc2、后期促进复合物蛋白3、细胞分裂周期27同源物、细胞分裂周期蛋白27同源物、nuc2同源物；genbank:aah11656.1)；cdk4(细胞周期蛋白依赖性激酶4、细胞分裂蛋白激酶4、psk-j3、ec 2.7.11.22、cmm3、ec2.7.11；ncbi参考序列：np—000066.1)；cdkn2a(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a、mlm、cdkn2、mts1、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a(黑素瘤，p16、抑制cdk4)、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂a、多肿瘤抑制物1、cdk4i、mts-1、cmm2、p16、arf、ink4、ink4a、p14、p14arf、p16-ink4a、p16ink4、p16ink4a、p19、p19arf、tp16、cdk4抑制剂p16-ink4、细胞周期负调节剂β、p14arf、p16-ink4、p16-ink4a、p16ink4a、p19arf；np)；cea；cll1(cll-1(clec12a、micl和dcal，编码c型凝集素/c型凝集素样结构域(ctl/ctld)超家族的成员。该家族的成员共有常见的蛋白质折叠并且具有多种功能，诸如细胞粘附、细胞间信号传导、糖蛋白转化以及在炎症和免疫应答中的作用。该基因编码的蛋白质是粒细胞和单核细胞功能的负调节剂。该基因的若干选择剪接转录物变体已有所描述，但是这些变体中的一些的全长性质未确定。该基因与染色体12p13上的自然杀伤基因复合区中的其他ctl/ctld超家族成员密切相关(drickamer,kcurr.opin.struct.biol.9:585-90[1999]；van rhenen,a等人,blood 110:2659-66[2007]；chen c h等人blood 107:1459-67[2006]；marshall a s等人eur.j.immunol.36:2159-69[2006]；bakker a b等人,cancer res.64:8443-50[2004]；marshall a s等人,j.biol.chem.279:14792-80,2004。已显示，cll-1是包含单个c型凝集素样结构域(预期它不会结合钙或糖)、茎区、跨膜结构域和含有itim基序的短细胞质尾部的ii型跨膜受体。)；clpp(酪蛋白水解线粒体基质肽酶蛋白水解亚基、内肽酶clp、ec3.4.21.92、prlts3、atp依赖性蛋白酶clpap(大肠杆菌(e.coli))、clpp(酪蛋白水解蛋白酶，(atp依赖性)、蛋白水解亚基、大肠杆菌)同源物、clpp酪蛋白水解肽酶(atp依赖性)、蛋白水解亚基同源物(大肠杆菌)clpp酪蛋白水解蛋白酶(atp依赖性)、蛋白水解亚基同源物(大肠杆菌)(人类)、蛋白水解亚基、atp依赖性蛋白酶clpap、蛋白水解亚基、(人类)、clpp酪蛋白水解肽酶atp依赖性、蛋白水解亚基、clpp酪蛋白水解肽酶(atp依赖性)、蛋白水解亚基同源物、clpp酪蛋白水解蛋白酶(atp依赖性)、蛋白水解亚基同源物、推定的atp依赖性clp蛋白酶蛋白水解亚基(线粒体)；np)；coa-1；cpsf；cripto(cripto(cr、cr1、crgf、cripto、tdgf1、畸胎瘤衍生生长因子，genbank登录号np—003203或nm—00321)；cw6；cxcr5 cxcr5(伯基特(burkitt)淋巴瘤受体1，由cxcl13趋化因子活化、在淋巴细胞迁移和体液防御中发挥功能，在hiv-2感染以及可能aids、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起作用的g蛋白偶联受体)；372aa，μl:8.54mw:41959tm:7[p]基因染色体:11q23.3、genbank登录号np—001707。)；cxorf61cxorf61—染色体x开放阅读框61[智人]，ncbi参考序列：np—001017978.1)；细胞周期蛋白d1(ccnd1、bcl1、prad1、d11s287e、b细胞cll/淋巴瘤1、b细胞淋巴瘤1蛋白、bcl-1癌基因、prad1癌基因、细胞周期蛋白d1(prad1：甲状旁腺腺瘤病1)、g1/s特异性细胞周期蛋白d1、甲状旁腺腺瘤病1、u21b31、g1/s特异性细胞周期蛋白d1、bcl-1；ncbi参考序列：np—444284.1)；细胞周期蛋白a1(ccna1、ct146、细胞周期蛋白a1；genbank:aah36346.1)；dek-can融合蛋白；dkk1(dickkopf wnt信号传导通路抑制剂1、sk、hdkk-1、dickkopf(非洲爪蟾(xenopus laevis))同源物1、dickkopf 1同源物(非洲爪蟾)、dkk-1、dickkopf 1同源物、dickkopf相关蛋白-1、dickkopf-1样、dickkopf样蛋白1、dickkopf相关蛋白1、dickkopf-1、dkk-1；genbank:aaq89364.1)；dr1(转录下调剂1、tbp结合(负辅因子2)、负辅因子2-β、tata结合蛋白相关磷蛋白、nc2、nc2-beta、蛋白dr1、nc2-β、转录下调剂1；ncbi参考序列：np—001929.1)；dr13(主要组织相容性复合体ii类、drβ1、hla-dr1b、drw10、dw2.2/dr2.2、ss1、drb1、hla-drb、hla ii类组织相容性抗原、dr-1β链、人类白细胞抗原drb1、淋巴细胞抗原drb1、mhc ii类抗原、mhc ii类hla-drβ1链、mhc ii类hla-dr-β细胞表面糖蛋白、mhc ii类hla-drw10-β、dr-1、dr-12、dr-13、dr-14、dr-16、dr-4、dr-5、dr-7、dr-8、dr-9、dr1、dr12、dr13、dr14、dr16、dr4、dr5、dr7、drb、dr9、drw11、drw8、hla-drb2、克隆p2-β-3、mhc ii类抗原drb1*1、mhc ii类抗原drb1*10、mhc ii类抗原drb1*11、mhc ii类抗原drb1*12、mhc ii类抗原drb1*13、mhc ii类抗原drb1*14、mhc ii类抗原drb1*15、mhc ii类抗原drb1*16、mhc ii类抗原drb1*3、mhc ii类抗原drb1*4、mhc ii类抗原drb1*7、mhc ii类抗原drb1*8、mhc ii类抗原drb1*9；np)；e16(e16(lat1、slc7a5、genbank登录号nm—00348)；edar(edar—肿瘤坏死因子受体超家族成员edar前体、eda-a1受体；无绒毛同源物；外异蛋白-a受体；外胚层发育不良受体；少汗性外异蛋白受体1、dl；ectd10a；ectd10b；ed1r；ed3；ed5；eda-a1r；eda1r；eda3；hrm1[智人]；ncbi参考序列：np—071731.1)；eftud2(延伸因子tu含gtp结合结构域2、含延伸因子tu gtp结合结构域蛋白2、hsnu114、snu114同源物、u5 snrnp特异性蛋白(116kda)、mfdga、kiaa0031、116kdu5 snrnp特异性蛋白、116kdau5小核核糖核蛋白组分、mfdm、snrnp116、snrp116、snu114、u5-116kd、snrp116、u5-116kda；genbank:aah02360.1)；egfr(表皮生长因子受体、erbb、原癌基因c-erbb-1、受体酪氨酸蛋白激酶erbb-1、erbb1、her1、ec 2.7.10.1、表皮生长因子受体(禽成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物)、成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物(禽)、plg61、禽成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物、细胞生长抑制蛋白40、细胞增殖诱导蛋白61、mena、ec 2.7.10；genbank:aah94761.1)；egfr-g719a；egfr-g719c；egfr-g719s；egfr-l858r；egfr-l861q；egfr-57681；egfr-t790m；延伸因子2(eef2、真核翻译延伸因子2、ef2、多肽基-trna易位酶、ef-2、sca26、eef-2；ncbi参考序列：np—001952.1)；enah(hmena)(激活同源物(果蝇(drosophila))、mena、激活哺乳动物、ena、ndpp1、蛋白质激活同源物；genbank:aah95481.1)—仅“enah”而不是“enah(hmena)”的结果；epcam(上皮细胞粘附分子、m4s1、mic18、肿瘤相关钙信号转导物1、tacstd1、trop1、腺癌相关抗原、细胞表面糖蛋白trop-1、上皮糖蛋白314、主要胃肠道肿瘤相关蛋白ga733-2、egp314、ksa、diar5、hnpcc8、单克隆抗体识别的抗原aua1、egp-2、egp40、esa、ks1/4、mk-1、人上皮糖蛋白-2、膜组分、染色体4、表面标记物(35kd糖蛋白)、egp、ep-cam、ga733-2、m1s2、cd326抗原、上皮细胞表面抗原、hegp314、ks1/4抗原、acstd1；genbank:aah14785.1)；epha3(eph受体a3、etk1、etk、tyro4、hek、eph样酪氨酸激酶1、酪氨酸蛋白激酶受体etk1、ek4、eph样激酶4、ec 2.7.10.1、epha3、hek4、ephrin a型受体3、人胚激酶1、tyro4蛋白酪氨酸激酶、hek4、人胚激酶、酪氨酸蛋白激酶tyro4、ec 2.7.10；genbank:aah63282.1)；ephb2r；上皮调节蛋白(ereg、er、促上皮调节蛋白(proepiregulin)；genbank:aai36405.1)；etbr(ednrb、内皮素受体b型、hscr2、hscr、内皮素受体非选择型、et-b、et-br、etrb、abcds、ws4a、etb、内皮素b受体；np)；etv6-aml1融合蛋白；ezh2(zeste增强子同源物2(果蝇)、赖氨酸n-甲基转移酶6、enx-1、kmt6 ec2.1.1.43、ezh1、wvs、zeste增强子(果蝇)同源物2、enx1、ezh2b、kmt6a、wvs2、组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶ezh2、zeste增强子同源物2、ec 2.1.1；genbank:aah10858.1)；fcrh1(fcrl1、fc受体样1、fcrh1、fc受体同源物1、fcr样蛋白1、免疫受体易位相关蛋白5、ifgp1、irta5、hifgp1、ifgp家族蛋白1、cd307a、fc受体样蛋白1、免疫球蛋白超家族fc受体、gp42、fcrl1、cd307a抗原；genbank:aah33690.1)；fcrh2(fcrl2、fc受体样2、spap1、含sh2结构域磷酸酶锚定蛋白1、fc受体同源物2、fcr样蛋白2、免疫球蛋白受体易位相关蛋白4、fcrh2、ifgp4、irta4、ifgp家族蛋白4、spap1a、spap1b、spap1c、cd307b、fc受体样蛋白2、免疫受体易位相关蛋白4、免疫球蛋白超家族fc受体、gp42、含sh2结构域磷酸酶锚定蛋白1、fcrl2、cd307b抗原；genbank:aaq88497.1)；fcrh5(fcrl5、fc受体样5、irta2、fc受体同源物5、fcr样蛋白5、免疫受体易位相关蛋白2、bxmas1、fcrh5、cd307、cd307e、pro820、fc受体样蛋白5、免疫球蛋白超家族受体易位相关2(irta2)、fcrl5、cd307e抗原；genbank:aai01070.1)；flt3-itd；fn1(纤连蛋白1、冷不溶性球蛋白、fn、迁移刺激因子、cig、fnz、gfnd2、lets、ed-b、finc、gfnd、msf、纤连蛋白；genbank:aai43764.1)；g250(mn、caix、碳酸酐酶ix、碳酸脱水酶、rcc相关蛋白g250、碳酸脱水酶ix、膜抗原mn、肾细胞癌相关抗原g250、ca-ix、p54/58n、pmw1、rcc相关抗原g250、碳酸酐酶9；np)；—“g250”而不是“g250/mn/caix”的别名结果；gage-1,2,8；gage-3,4,5,6,7；gdnf-ra1(gdnf家族受体α1；gfra1；gdnfr；gdnfra；retl1；trnr1；ret1 l；gdnfr-α1；gfr-α-；u95847；bc014962；nm—145793nm—005264)；geda(genbank登录号ay26076)；gfra1—gdnf家族受体α-1；gdnf受体α-1；gdnfr-α-1；gfr-α-1；ret配体1；tgf-β相关神经营养因子受体1[智人]；protkb/swiss-prot:p56159.2；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(gpc3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、sdys、磷脂酰肌醇蛋白聚糖蛋白聚糖3、肠蛋白oci-5、gtr2-2、mxr7、sgbs1、dgsx、oci-5.sgb、sgbs、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖、分泌型磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、oci5；genbank:aah35972.1)；gntvf；gp100(pmel、前黑素体蛋白、silv、d12s53e、pmel17、sil、黑素细胞蛋白pmel 17、黑素细胞谱系特异性抗原gp100、黑素瘤相关me20抗原、银斑基因座蛋白同源物、me20-m、me20m、p1、p100、银斑(小鼠同源物)样、银斑同源物(小鼠)、me20、si、黑素细胞蛋白mel 17、黑素细胞蛋白pmel、黑素体基质蛋白17、银斑的小鼠同源物；genbank:aac60634.1)；gpc；gpnmb(糖蛋白(跨膜)nmb、糖蛋白nmb、糖蛋白nmb样蛋白、骨激活素、跨膜糖蛋白hgfin、hgfin、nmb、跨膜糖蛋白、跨膜糖蛋白nmb；genbank:aah32783.1)；gpr172a(g蛋白偶联受体172a；gpcr41；flj11856；d15ertd747e)；np—078807.1；nm—024531.3)；gpr19(g蛋白偶联受体19；mm.478；np—006134.1；nm—006143.2)；gpr54(kiss1受体；kiss1r；gpr54；hot7t175；axor1；np—115940.2；nm—032551.4)；havcr1(甲肝病毒细胞受体1、t细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员1、肾损伤分子1、kim-1、kim1、tim、tim-1、tim1、timd-1、timd1、t细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1、t细胞膜蛋白1、havcr、havcr-1、t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域蛋白1、havcr-1、t细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白1；genbank:aah13325.1)；her2(erbb2、v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2、ngl、neu、神经/胶质母细胞瘤衍生癌基因同源物、转移性淋巴结基因19蛋白、原癌基因c-erbb-2、原癌基因neu、酪氨酸激酶型细胞表面受体her2、mln19、p185erbb2、ec 2.7.10.1、v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2(神经/胶质母细胞瘤衍生癌基因同源物)、cd340、her-2、her-2/neu、tkr1、c-erb b2/neu蛋白、herstatin、神经母细胞瘤/胶质母细胞瘤衍生癌基因同源物、受体酪氨酸蛋白激酶erbb-2、v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物2、神经/胶质母细胞瘤衍生癌基因同源物、mln19、cd340抗原、ec 2.7.10；np)；her-2/neu—上述的别名；herv-k-mel；hla-dob(结合肽并将肽呈递给cd4+t淋巴细胞的mhc ii类分子的β亚基(la抗原))；273aa，μl:6.56、mw:30820.tm:1[p]基因染色体:6p21.3、genbank登录号np—002111)；hsp70-2(hspa2、热激70kda蛋白2、热激70kd蛋白2、hsp70-3、热激相关70kda蛋白2、热激70kda蛋白2；genbank:aad21815.1)；ido1(吲哚胺2,3-双加氧酶1、ido、indo、吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶、ido-1、吲哚胺-吡咯2,3双加氧酶、吲哚胺2,3双加氧酶、吲哚2,3双加氧酶、ec 1.13.11.52；ncbi参考序列：np—002155.1)；igf2b3；il13rα2(il13ra2、白介素13受体α2、癌症/睾丸抗原19、白介素-13结合蛋白、il-13r-α-2、il-13ra2、il-13受体亚基α-2、il-13r亚基α-2、cd213a2、ct19、il-13r、il13bp、白介素13结合蛋白、白介素13受体α2链、白介素-13受体亚基α-2、il13r、cd213a2抗原；np)；il20rα；肠羧酸酯酶；irta2(fcrh5的别名)；激肽释放酶4(klk4、激肽释放酶相关肽酶4、prss17、emsp1、釉基质丝氨酸蛋白酶1、激肽释放酶样蛋白1、丝氨酸蛋白酶17、klk-l1、psts、ai2a1、激肽释放酶4(前列腺酶，釉基质，前列腺)、arm1、emsp、雄激素调控信息1、釉基质丝氨酸蛋白酶1、激肽释放酶、激肽释放酶-4、前列腺酶、ec 3.4.21.-、前列腺酶、ec 3.4.21；genbank:aax30051.1)；kif20a(驱动蛋白家族成员20a、rab6kifl、rab6相互作用、驱动蛋白样(rab驱动蛋白6)、有丝分裂a；lage-1；ldlr-岩藻糖基转移酶as融合蛋白；lengsin(lgsn、lengsin、具有谷氨酰胺合成酶结构域的晶状体蛋白、gluld1、含谷氨酸-氨连接酶结构域蛋白1、lgs、含谷氨酸-氨连接酶(谷氨酰胺合成酶)结构域1、含谷氨酸-氨连接酶(谷氨酰胺合酶)结构域1、晶状体谷氨酰胺合酶样；genbank:aaf61255.1)；lgr5(含有富亮氨酸重复的g蛋白偶联受体5；gpr49、gpr6；np—003658.1；nm—003667.2；ly64(淋巴细胞抗原64(rp10，富亮氨酸重复(lrr)家族的i型膜蛋白，调控b细胞活化和细胞凋亡，功能丧失与全身红斑狼疮患者的疾病活动增加相关)；661aa，μl:6.20、mw:74147tm:1[p]基因染色体:5q12、genbank登录号np—005573.；ly6e(淋巴细胞抗原6复合物、基因座e；ly67、rig-e、sca-2、tsa-；np—002337.1；nm—002346.2)；ly6g6d(淋巴细胞抗原6复合物、基因座g6d；ly6-d、megt；np—067079.2；nm—021246.2)；ly6k(淋巴细胞抗原6复合物、基因座k；ly6k；hsj001348；flj3522；np—059997.3；nm—017527.3)；含lypd1-ly6/plaur结构域1、phts[智人]、genbank:aah17318.1)；mage-a1(黑素瘤抗原家族a1(指导抗原mz2-e的表达、mage1、黑素瘤抗原家族a1、magea1、黑素瘤抗原mage-1、黑素瘤相关抗原1、黑素瘤相关抗原mz2-e、抗原mz2-e、癌症/睾丸抗原1.1、ct1.1、mage-1抗原、癌症/睾丸抗原家族1、成员1、癌症/睾丸抗原家族1、成员1、mage1a；ncbi参考序列：np—004979.3)；mage-a10(magea10、黑素瘤抗原家族a10、mage10、mage-10抗原、黑素瘤相关抗原10、癌症/睾丸抗原1.10、ct1.10、癌症/睾丸抗原家族1、成员10、癌症/睾丸抗原家族1、成员10；ncbi参考序列：np—001238757.1)；mage-a12(magea12、黑素瘤抗原家族a12、mage12、癌症/睾丸抗原1.12、ct1.12、mage12f抗原、癌症/睾丸抗原家族1、成员12、癌症/睾丸抗原家族1、成员12、黑素瘤相关抗原12、mage-12抗原；ncbi参考序列：np—001159859.1)；mage-a2(magea2、黑素瘤抗原家族a2、mage2、癌症/睾丸抗原1.2、ct1.2、magea2a、mage-2抗原、癌症/睾丸抗原家族1、成员2、癌症/睾丸抗原家族1、成员2、黑素瘤抗原2、黑素瘤相关抗原2；ncbi参考序列：np—001269434.1)；mage-a3(magea3、黑素瘤抗原家族a3、mage3、mage-3抗原、抗原mz2-d、黑素瘤相关抗原3、癌症/睾丸抗原1.3、ct1.3、癌症/睾丸抗原家族1、成员3、hips、hypd、magea6、癌症/睾丸抗原家族1、成员3；ncbi参考序列：np—005353.1)；mage-a4(magea4、黑素瘤抗原家族a4、mage4、黑素瘤相关抗原4、癌症/睾丸抗原1.4、ct1.4、mage-4抗原、mage-41抗原、mage-x2抗原、mage4a、mage4b、癌症/睾丸抗原家族1、成员4、mage-41、mage-x2、癌症/睾丸抗原家族1、成员4；ncbi参考序列：np—001011550.1)；mage-a6(magea6、黑素瘤抗原家族a6、mage6、mage-6抗原、黑素瘤相关抗原6、癌症/睾丸抗原1.6、ct1.6、mage3b抗原、癌症/睾丸抗原家族1、黑素瘤抗原家族a6成员6、mage-3b、mage3b、癌症/睾丸抗原家族1、成员6；ncbi参考序列：np—787064.1)；mage-a9(magea9、黑素瘤抗原家族a9、mage9、mage-9抗原、黑素瘤相关抗原9、癌症/睾丸抗原1.9、ct1.9、癌症/睾丸抗原家族1、成员9、癌症/睾丸抗原家族1、成员9、magea9a；ncbi参考序列：np—005356.1)；mage-c1(magec1、黑素瘤抗原家族c1、癌症/睾丸抗原7.1、ct7.1、mage-c1抗原、癌症/睾丸抗原家族7、成员1、ct7、癌症/睾丸抗原家族7、成员1、黑素瘤相关抗原c1；ncbi参考序列：np—005453.2)；mage-c2(magec2、黑素瘤抗原家族c2、magee1、癌症/睾丸抗原10、ct10、hca587、黑素瘤抗原、家族e1、癌症/睾丸特异性、肝细胞癌相关抗原587、mage-c2抗原、mage-e1抗原、肝细胞癌抗原587、黑素瘤相关抗原c2；ncbi参考序列：np—057333.1)；乳腺珠蛋白-a(scgb2a2、分泌珠蛋白家族2a成员2、mgb1、乳腺珠蛋白1、ugb2、乳腺珠蛋白a、乳腺珠蛋白-a、乳腺珠蛋白-1、分泌珠蛋白家族2a成员2；np)；mart2(h hat、刺猬(hedgehog)酰基转移酶、ski1、t细胞识别的黑素瘤抗原2、瘦刺猬(skinny hedgehog)蛋白1、skn、t细胞识别的黑素瘤抗原2、蛋白半胱氨酸n-棕榈酰基转移酶hhat、ec 2.3.1.-；genbank:aah39071.1)；m-csf(csf1、集落刺激因子1(巨噬细胞)、mcsf、csf-1、拉莫司亭(lanimostim)、巨噬细胞集落刺激因子1、拉莫司亭；genbank:aah21117.1)；mcsp(smcp、精子线粒体相关富半胱氨酸蛋白、mcs、线粒体囊硒蛋白、hsmcsgen1、精子线粒体相关富半胱氨酸蛋白；ncbi参考序列：np—109588.2)；xage-1b/gaged2a；wt1(维尔姆斯(wilms)瘤1、wagr、gud、wit-2、wt33、ews的氨基末端结构域、nphs4、wt1的dna结合结构域的最后三个锌指、awt1、维尔姆斯瘤蛋白、ews-wt1；genbank:aab33443.1)；vegf；酪氨酸酶(tyr；ocaia；oca1a；酪氨酸酶；shep；np—000363.1；nm—000372.4；genbank:aab60319.1)；trpm4(br22450、flj20041、trpm4、trpm4b、瞬时受体电位阳离子通道亚家族m成员4、genbank登录号nm—01763)；trp2-int2；trp-2；trp-1/gp75(酪氨酸酶相关蛋白1、5,6-二羟吲哚-2-羧酸氧化酶、cas2、catb、tyrp、ocas、过氧化氢酶b、b-蛋白、糖蛋白75、ec 1.14.18.、黑素瘤抗原gp75、tyrp1、trp、tyrrp、trp1、shep11、dhica氧化酶、ec 1.14.18、gp75、ec 1.14.18.1；磷酸丙糖异构酶(磷酸丙糖异构酶1、tpid、磷酸丙糖异构酶、hel-s-49、tim、附睾分泌蛋白li 49、tpi、磷酸丙糖异构酶、ec 5.3.1.1；trag-3(csag家族成员2、癌症/睾丸抗原家族24、csag3b、成员2、csag家族成员3b、癌症/睾丸抗原家族24成员2、癌症/睾丸抗原24.2、软骨肉瘤相关基因2/3蛋白、紫杉醇耐药性相关基因3蛋白、软骨肉瘤相关基因2/3蛋白样、ct24.2、紫杉醇耐药性相关基因3、trag-3、csag3a、trag3；)；tmem46(shisa同源物2(非洲爪蟾)；shisa；np—001007539.1；nm—001007538.1；tmem118(环指蛋白跨膜2；rnft2；flj1462；np—001103373.1；nm—001109903.1；tmeff1(具有egf样和两个卵泡抑素样结构域1的跨膜蛋白；tomoregulin-；h7365；c9orf2；c9orf2；u19878；x83961；nm—080655；nm—003692；tgf-βrii(tgfbr2、转化生长因子、β受体ii(70/80kda)、tgfβ-rii、mfs2、tβr-ii、tgfr-2、tgf-β受体ii型b、tgf-βii型受体、tgf-β受体2型、ec 2.7.11.30、转化生长因子β受体ii型c、aat3、tβr-ii、转化生长因子、β受体ii(70-80kd)、tgf-β受体ii型、faa3、转化生长因子-β受体ii型、lds1 b、hnpcc6、lds2b、lds2、ritc、ec 2.7.11、taad2；tenb2(tmeff2、tomoregulin、tpef、hpp1、tr、推定的跨膜蛋白聚糖(与egf/调蛋白家族生长因子和卵泡抑素有关))；374aa，ncbi登录：aad55776、aaf91397、aag49451、ncbi参考序列：np—057276；ncbi基因：23671；omim:605734；swissprot q9uik5；genbank登录号af179274；ay358907、caf85723、cq782436；tag-2；tag-1(接触蛋白2(轴突)、tag-1、axt、轴突蛋白-1细胞粘附分子、tax、接触蛋白2(瞬时表达)、taxi、接触蛋白-2、轴突糖蛋白tag-1、瞬时表达的轴突糖蛋白、瞬时轴突糖蛋白、轴突蛋白-1、tax-1、tag1、fames；prf:444868)；syt-ssx1或-ssx2融合蛋白；生存素；steap2(hgnc 8639、ipca-1、pcanap1、stamp1、steap2、stmp、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、前列腺的六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白、genbank登录号af45513；steap1(前列腺的六次跨膜上皮抗原、genbank登录号nm—01244；ssx-4；ssx-2(ssx2、滑膜肉瘤、x断裂点2、x断裂点2、ssx、x断裂点2b、癌症/睾丸抗原5.2、x-染色体相关2、肿瘤抗原hom-mel-40、ct5.2、hd21、癌症/睾丸抗原家族5、hom-mel-40、(同种型b)、癌症/睾丸抗原家族5成员2a(成员2a)、蛋白ssx2、肉瘤、肉瘤、滑膜、x-染色体相关2、滑膜、滑膜肉瘤、x断裂点2b、滑膜肉瘤、ssx2a；sp17；sox10(sry(性别决定区y)-盒10(小鼠)、pcwh、dom、ws4、ws2e、ws4c、的人同源物(小鼠)、转录因子sox-10的人同源物sry相关hmg盒基因10、转录因子sox-10的人同源物；genbank:cag30470.1)；snrpd1(小核核糖核蛋白d1、小核核糖核蛋白d1、多肽16kda、多肽(16kd)、snrpd、hst2456、sm-d1、smd1、sm-d自身抗原、小核核糖核蛋白d1多肽16kda假基因、snrnp核心蛋白d1、小核核糖核蛋白sm d1；slc35d3(溶质载体家族35(成员d3)、frcl1、边缘连接样蛋白1、ba55k22.3、frc、边缘样1、溶质载体家族35成员d3；ncbi genbank:nc—000006.11nc—018917.2nt—025741.16)；sirt2(沉默调节蛋白2、nad依赖性脱乙酰基酶沉默调节蛋白-2、sirl2、沉默信息调节因子2、调控蛋白sir2同源物2、sir2相关蛋白2型、sir2样蛋白2、沉默调节蛋白2型、沉默调节蛋白(沉默交配型信息调节2同源物)2(酿酒酵母)、沉默调节蛋白-2、沉默调节蛋白(沉默交配型信息调节2酿酒酵母同源物)2、ec 3.5.1.、sir2；genbank:aak51133.1)；sema 5b(flj10372、kiaa1445、mm.42015、sema5b、semag、信号素5bhlog、sema结构域、七次血小板反应蛋白重复(1型和1型样)、跨膜结构域tm和短细胞质结构域(信号素)5b、genbank登录号ab04087；分离蛋白1(scrn1、ses1、kiaa0193、分离蛋白-1；genbank:eal24458.1)；sage(sage1、肉瘤抗原1、癌症/睾丸抗原14、ct14、推定的肿瘤抗原；ncbi参考序列：np—061136.2)；ru2as(kaag1、肾相关抗原1、ru2as、ru2反义基因蛋白、肾相关抗原1；genbank:aaf23613.1)；rnf43-e3泛素蛋白连接酶rnf43前体[智人]、rnf124；urcc；ncbi参考序列：np—060233.3；rhoc(rgs5(g蛋白信号传导调节剂5、mstp032、g蛋白信号传导调节剂5、mstp092、mst092、mstp106、mst106、mstp129、mst129；genbank:aab84001.1)；ret(ret原癌基因；men2a；hscr1；men2b；mtc1；ptc；cdhf12；hs.168114；ret51；ret-ele；np—066124.1；nm—020975.4)；rbaf600(ubr4、泛素蛋白连接酶e3组分n-识别蛋白4、锌指、ubr11型、zubr1、e3泛素蛋白连接酶ubr4、rbaf600、600kda视网膜母细胞瘤蛋白相关因子、锌指ubr1型蛋白1、ec 6.3.2.、n-识别蛋白-4、kiaa0462、p600、ec 6.3.2、kiaa1307；genbank:aal83880.1)；rage-1(mok、mok蛋白激酶、肾肿瘤抗原、rage、mapk/mak/mrk重叠激酶、肾肿瘤抗原1、肾细胞癌抗原、rage-1、ec 2.7.11.22、rage1；uniprotkb/swiss-prot:q9uq07.1)；rab38/ny-mel-1(rab38、ny-mel-1、rab38、成员ras癌基因家族、黑素瘤抗原ny-mel-1、rab相关gtp结合蛋白、ras相关蛋白rab-38、rrgtpbp；genbank:aah15808.1)；ptprk(dj480j14.2.1(蛋白酪氨酸磷酸酶受体型k r-ptp-kappa、蛋白酪氨酸磷酸酶κ、蛋白酪氨酸磷酸酶κ)、蛋白酪氨酸磷酸酶、受体型k、蛋白酪氨酸磷酸酶κ、蛋白酪氨酸磷酸酶受体型κ、r-ptp-κ、受体型酪氨酸蛋白磷酸酶κ、ec 3.1.3.48、ptpk；genbank:aai44514.1)；psma；psca hig(2700050c12rik、c530008016rik、riken cdna 2700050c12、riken cdna2700050c12基因，genbank登录号ay358628)；psca(前列腺干细胞抗原前体，genbank登录号aj29743；prdx5(过氧化物还原蛋白5、ec 1.11.1.15、tpx vi型、b166、抗氧化酶b166、hel-s-55、肝组织2d-page斑点71b、pmp20、过氧化物酶体抗氧化酶、prdx6、硫氧还蛋白过氧化物酶pmp20、prxv、aoeb166、附睾分泌蛋白li 55、alu辅阻遏物1、过氧化物还原蛋白-5、线粒体过氧化物还原蛋白v、prx-v、硫氧还蛋白还原酶、prx-v、acr1、alu辅阻遏物、plp；genbank:cag33484.1)；prame(黑素瘤中优先表达的抗原、黑素瘤的优先表达的抗原、mape、01p-4、oipa、ct130、癌症/睾丸抗原130、肿瘤中优先表达的黑素瘤抗原、opa-相互作用蛋白4、opa-相互作用蛋白01p4；genbank:cag30435.1)；pml-rarα融合蛋白；pmel17(银斑同源物；silv；d12s53e；pmel17；si；sil)；me20；gp10 bc001414；bt007202；m32295；m77348；nm—006928；pbf(znf395、锌指蛋白395、prf-1、亨廷顿(huntington)病调控、hd基因调控区结合蛋白、区结合蛋白2、蛋白2、乳头瘤病毒调控因子1、hd-调节因子2、乳头瘤病毒调控因子、prf1、hdbp-2、si-1-8-14、hdbp2、亨廷顿病基因调控区结合蛋白2、hdrf-2、乳头瘤病毒调控因子prf-1、pbf；genbank:aah01237.1)；pax5(配对盒5、配对盒同源异形基因5、bsap、配对盒蛋白pax-5、b细胞谱系特异性活化剂、配对结构域基因5、配对盒基因5(b细胞谱系特异性活化剂蛋白)、b细胞特异性转录因子、配对盒基因5(b细胞谱系特异性活化剂)；pap(reg3a、再生胰岛衍生3α、ingap、pap-h、肝肠胰腺蛋白、pbbcgf、人前胰岛肽、reg-ill、胰腺炎相关蛋白1、regi、reg iii-α、肝癌-肠-胰腺、再生胰岛衍生蛋白iii-α、胰腺β细胞生长因子、hip、pap同源蛋白、hip/pap、增殖诱导蛋白34、pap1、增殖诱导蛋白42、reg-3-α、再生胰岛衍生蛋白3-α、胰腺炎相关蛋白；genbank:aah36776.1)；p53(tp53、肿瘤蛋白p53、tpr53、p53、细胞肿瘤抗原p53、抗原ny-co-13、突变型肿瘤蛋白53、磷蛋白p53、p53肿瘤抑制物、bcc7、转化相关蛋白53、lfs1、肿瘤蛋白53、李-佛美尼(li-fraumeni)综合征、肿瘤抑制物p53；p2x5(嘌呤受体p2x配体门控离子通道5，胞外atp门控的离子通道，可以涉及突触传输和神经发生，缺陷可有助于特发性逼尿肌不稳定的病理生理学)；422aa)，μl:7.63、mw:47206tm:1[p]基因染色体:17p13.3、genbank登录号np—002552.；ogt(o-连接n-乙酰葡糖胺(glcnac)转移酶、o-glcnac转移酶p110亚基、o-连接n-乙酰葡糖胺(glcnac)转移酶(udp-n-乙酰葡糖胺:多肽-n-乙酰氨基葡萄糖基转移酶、udp-n-乙酰葡糖胺-肽n-乙酰氨基葡萄糖基转移酶110kda亚基、udp-n-乙酰葡糖胺:多肽-n-乙酰氨基葡萄糖基转移酶、尿苷二磷酸-n-乙酰葡糖胺:多肽β-n-乙酰氨基葡萄糖基转移酶、o-glcnac转移酶亚基p110、ec 2.4.1.255、o-连接n-乙酰葡糖胺转移酶110kda亚基、ec 2.4.1、hrnt1、ec 2.4.1.186、o-glcnac；genbank:aah38180.1)；0a1(骨关节炎qtl 1、oasd；genbank:caa88742.1)；ny-eso-1/lage-2(癌症/睾丸抗原1b、ctag1b、ny-eso-1、lage-2、eso1、ctag1、ctag、lage2b、癌症/睾丸抗原1、自身免疫原性癌症/睾丸抗原ny-eso-1、ancer抗原3、癌症/睾丸抗原6.1、纽约食管鳞状细胞癌1、l抗原家族成员2、lage2、ct6.1、lage2a；genbank:aai30365.1)；ny-br-1(ankrd30a、锚蛋白重复结构域30a、乳腺癌抗原ny-br-1、血清学定义的乳腺癌抗原ny-br-1、含锚蛋白重复结构域蛋白30a；ncbi参考序列：np—443723.2)；n-ras(nras、神经母细胞瘤ras病毒(v-ras)癌基因同源物、nras1、转化蛋白n-ras、gtp酶nras、alps4、n-ras蛋白部分4、ns6、癌基因同源物、hras1；genbank:aah05219.1)；nfyc(核转录因子yγ、hap5、hsm、核转录因子y亚基c、反式激活因子hsm-1/2、ccaat结合因子亚基c、nf-yc、ccaat转录结合因子亚基γ、caat盒dna结合蛋白亚基c、组蛋白h1转录因子大亚基2a、cbfc、核转录因子y亚基γ、cbf-c、反式激活因子hsm-1、h1tf2a、转录因子nf-yc亚基；新pap(papolg、多聚(a)聚合酶γ、新多聚(a)聚合酶、核多聚(a)聚合酶γ、多核苷酸腺苷酰转移酶γ、srp rna 3′腺苷酸化酶/pap2、pap-γ、新pap、srp rna 3′-腺苷酸化酶、pap2、ec 2.7.7.19、papg；ncbi参考序列：np—075045.2)；nca(ceacam6，genbank登录号m1872)；napi3b(napi-3b、nptiib、slc34a2、溶质载体家族34(磷酸钠)成员2、ii型钠依赖性磷酸根转运蛋白3b、genbank登录号nm—00642)；肌球蛋白i类；mum-3；mum-2(trappc1、运输蛋白颗粒复合物1、bets、bets同源物、mum2、黑素瘤遍在突变型2、多发性骨髓瘤蛋白2、运输蛋白颗粒复合物亚基1；mum-1f；粘蛋白(muc1、粘蛋白1细胞表面相关、pemt、pum、ca 15-3、mckd1、admckd、髓质囊性肾病1(常染色体显性)、admckd1、粘蛋白1(跨膜)、cd227、乳腺癌相关抗原df3、mam6、癌抗原15-3、mcd、癌相关粘蛋白、mckd、涎液化糖链抗原(krebs von den lungen-6)、muc-1/sec、花生反应性尿粘蛋白、muc1/zd、肿瘤相关上皮膜抗原、df3抗原、肿瘤相关粘蛋白、组合蛋白、ema、h23抗原、h23ag、粘蛋白-1、kl-6、肿瘤相关上皮粘蛋白、muc-1、组合蛋白、pem、cd227抗原；uniprotkb/swiss-prot:p15941.3)；mucsac(粘蛋白sac、寡聚物粘液/凝胶形成、气管与支气管粘蛋白′muc5、tbm、粘蛋白5亚型a和c、气管与支气管/胃、leb、胃粘蛋白、粘蛋白sac、o寡聚物粘液/凝胶形成假基因、路易斯b血型抗原、leb、大气道糖蛋白、muc-sac、粘蛋白-5亚型ac气管与支气管；muc1(粘蛋白1、细胞表面相关、pemt、pum、ca 15-3、mckd1、admckd、髓质囊性肾病1(常染色体显性)、admckd1、粘蛋白1(跨膜)、cd227、乳腺癌相关抗原df3、mam6、癌抗原15-3、mcd、癌相关粘蛋白、mckd、涎液化糖链抗原(krebs von den lungen-6)、muc-1/sec、花生反应性尿粘蛋白、muc-1/x、多态性上皮粘蛋白、muc1/zd、肿瘤相关上皮膜抗原、df3抗原、肿瘤相关粘蛋白、组合蛋白、ema、h23抗原、h23ag、粘蛋白-1、kl-6、肿瘤相关上皮粘蛋白、muc-1、组合蛋白、pem、cd227抗原；msg783(rnf124、假设的蛋白质flj20315、genbank登录号nm-01776；mrp4-多耐药性相关蛋白4同种型3、moat-b；moatb[智人]；ncbi参考序列：np—001288758.1；mpf(mpf、msln、smr、巨核细胞强化因子、间皮素、genbank登录号nm—00582；mmp-7(mmp7、基质溶解素、mpsl1、基质蛋白、基质金属蛋白酶7(基质溶解素(子宫))、子宫基质溶解素、基质金属蛋白酶-7、ec 3.4.24.23、pump-1蛋白酶、基质蛋白、子宫金属蛋白酶、pump1、mmp-7、ec 3.4.24、pump-1；genbank:aac37543.1)；mmp-2(mmp2、基质金属肽酶2(明胶酶a、72kda明胶酶、72kda iv型胶原酶)、mona、clg4a、基质金属蛋白酶2(明胶酶a、72kd明胶酶、72kd iv型胶原酶)、clg4、72kda明胶酶、72kda iv型胶原酶)、基质金属蛋白酶-2、mmp-ii、72kda明胶酶、胶原酶iv-a型、mmp-2、基质金属蛋白酶-ii、tbe-1、中性粒细胞明胶酶、ec 3.4.24.24、ec 3.4.24；genbank:aah02576.1)；和黑色素瘤过表达抗原(meloe)。

48、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体包括多特异性抗体，例如双特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含对选自以下的第二抗原具有特异性的第二结合结构域：17-ia、4-1bb、4dc、6-酮-pgfla、8-异-pgf2a、8-氧代-dg、al腺苷受体、a33、ace、ace-2、活化素、活化素a、活化素ab、活化素b、活化素c、活化素ria、活化素riaalk-2、活化素rib alk-4、活化素riia、活化素rub、adam、adam10、adam12、adam15、adam17/tace、adam8、adam9、adamts、adamts4、adamts5、地址素、afgf、alcam、alk、alk-1、alk-7、α-l-抗胰蛋白酶、α-v/β-1拮抗剂、ang、ang、apaf-1、ape、apj、app、april、ar、arc、art、artemin、抗id、aspartic、心房利尿钠因子、av/b3整合素、axl、b2m、b7-1、b7-2、b7-h、b淋巴细胞刺激因子(blys)、bace、bace-1、bad、baff、baff-r、bag-1、bak、bax、bca-1、bcam、bel、bcma、bdnf、b-ecgf、bfgf、bid、bik、bim、blc、bl-cam、blk、bmp、bmp-2bmp-2a、bmp-3成骨素、bmp-4bmp-2b、bmp-5、bmp-6vgr-1、bmp-7(op-1)、bmp-8(bmp-8a、op-2)、bmpr、bmpr-ia(alk-3)、bmpr-ib(alk-6)、brk-2、rpk-1、bmpr-ii(brk-3)、bmp、b-ngf、bok、铃蟾肽、骨源性神经营养因子、bpde、bpde-dna、btc、补体因子3(c3)、c3a、c4、c5、c5a、cio、ca125、cad-8、降钙素、camp、癌胚抗原(cea)、癌相关抗原、组织蛋白酶a、组织蛋白酶b、组织蛋白酶c/dppi、组织蛋白酶d、组织蛋白酶e、组织蛋白酶h、组织蛋白酶l、组织蛋白酶o、组织蛋白酶s、组织蛋白酶v、组织蛋白酶x/z/p、cbl、cci、cck2、ccl、ccll、cclll、ccl12、ccl13、ccl14、ccl15、ccl16、ccll7、ccl18、ccl19、ccl2、ccl20、ccl21、ccl22、ccl23、ccl24、ccl25、ccl26、ccl27、ccl28、ccl3、ccl4、ccl5、ccl6、ccl7、ccl8、ccl9/10、ccr、ccr1、ccr10、ccr10、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9、cd1、cd2、cd4、cd5、cd6、cd7、cd8、cd10、cdlla、cdllb、cdllc、cd13、cd14、cd15、cd16、cd18、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd25、cd27l、cd28、cd29、cd30、cd30l、cd32、cd33(p67蛋白)、cd34、cd38、cd40、cd40l、cd44、cd45、cd46、cd49a、cd52、cd54、cd55、cd56、cd61、cd64、cd66e、cd74、cd80(b7-1)、cd89、cd95、cd123、cd137、cd138、cd140a、cd146、cd147、cd148、cd152、cd164、ceacam5、cftr、cgmp、cinc、肉毒梭菌(clostridium botulinum)毒素、产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)毒素、ckb8-l、clc、cmv、cmv ul、cntf、cntn-1、cox、c-ret、crg-2、ct-1、ctack、ctgf、ctla-4、cx3cl1、cx3cr1、cxcl、cxcll、cxcl2、cxcl3、cxcl4、cxcl5、cxcl6、cxcl7、cxcl8、cxcl9、cxcl10、cxcl11、cxcl12、cxcl13、cxcl14、cxcl15、cxcl16、cxcr、cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4、cxcr5、cxcr6、细胞角蛋白肿瘤相关抗原、dan、dcc、dcr3、dc-sign、衰变加速因子、des(l-3)-igf-i(大脑igf-1)、dhh、地高辛、dnam-1、dna酶、dpp、dppiv/cd26、dtk、ecad、eda、eda-a1、eda-a2、edar、egf、egfr(erbb-1)、ema、emmprin、en a、内皮素受体、脑啡肽酶、enos、eot、嗜酸粒细胞活化趋化因子、epcam、ephrin b2/ephb4、epo、ercc、e-选择素、et-1、因子ila、因子vii、因子viiic、因子ix、成纤维细胞活化蛋白(fap)、fas、fcrl、fen-1、铁蛋白、fgf、fgf-19、fgf-2、fgf3、fgf-8、fgfr、fgfr-3、纤维蛋白、fl、flip、flt-3、flt-4、促卵泡激素、fractalkine、fzd1、fzd2、fzd3、fzd4、fzd5、fzd6、fzd7、fzd8、fzd9、fzd10、g250、gas 6、gcp-2、gcsf、gd2、gd3、gdf、gdf-1、gdf-3(vgr-2)、gdf-5(bmp-14、cdmp-1)、gdf-6(bmp-13、cdmp-2)、gdf-7(bmp-12、cdmp-3)、gdf-8(肌肉生长抑制素)、gdf-9、gdf-15(mic-1)、gdnf、gdnf、gfap、gfra-1、gfr-αl、gfr-α2、gfr-α3、gitr、胰高血糖素、glut 4、糖蛋白ilb/iiia(gp ilb/iiia)、gm-csf、gpl30、gp72、gro、生长激素释放因子、半抗原(np-cap或nip-cap)、hb-egf、hcc、hcmv gb包膜糖蛋白、hcmv)gh包膜糖蛋白、hcmv ul、造血生长因子(hgf)、hepb gpl20、乙酰肝素酶、her2、her2/neu(erbb-2)、her3(erbb-3)、her4(erbb-4)、单纯疱疹病毒(hsv)gb糖蛋白、hsv gd糖蛋白、hgfa、高分子量黑素瘤相关抗原(hmw-maa)、hiv gpl20、hiviiib gp 120v3环、hla、hla-dr、hm1.24、hmfg pem、hrg、hrk、人心脏肌球蛋白、人巨细胞病毒(hcmv)、人生长激素(hgh)、hvem、1-309、iap、icam、icam-1、icam-3、ice、icos、ifng、ig、iga受体、ige、igf、igf结合蛋白、igf-1r、igfbp、igf-i、igf-ii、il、il-1、il-1r、il-2、il-2r、il-4、il-4r、il-5、il-5r、il-6、il-6r、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-18、il-18r、il-23、干扰素(inf)-α、inf-β、inf-γ、抑制素、inos、胰岛素a-链、胰岛素b-链、胰岛素样生长因子1、整合素α2、整合素α3、整合素α4、整合素α4/βl、整合素α4/β7、整合素α5(αv)、整合素α5/βl、整合素α5/β3、整合素α6、整合素βl、整合素β2、干扰素γ、ip-10、1-tac、je、激肽释放酶2、激肽释放酶5、激肽释放酶6、激肽释放酶11、激肽释放酶12、激肽释放酶14、激肽释放酶15、激肽释放酶li、激肽释放酶l2、激肽释放酶l3、激肽释放酶l4、kc、kdr、角质化细胞生长因子(kgf)、层粘连蛋白5、lamp、lap、lap(tgf-1)、潜伏tgf-1、潜伏tgf-1bpl、lbp、ldgf、lect2、lefty、路易斯-y抗原、路易斯-y相关抗原、lfa-1、lfa-3、lfo、lif、light、脂蛋白、lix、lkn、lptn、l-选择素、lt-a、lt-b、ltb4、ltbp-1、肺表面活性物质、促黄体生成激素、淋巴毒素β受体、mac-1、madcam、mag、map2、marc、mcam、mcam、mck-2、mcp、m-csf、mdc、mer、金属蛋白酶、mgdf受体、mgmt、mhc(hla-dr)、mif、mig、mip、mip-1-α、mk、mmac1、mmp、mmp-1、mmp-10、mmp-11、mmp-12、mmp-13、mmp-14、mmp-15、mmp-2、mmp-24、mmp-3、mmp-7、mmp-8、mmp-9、mpif、mpo、msk、msp、粘蛋白(mucl)、muc18、缪勒管抑制物质、mug、musk、naip、nap、ncad、n-钙粘蛋白、nca 90、ncam、ncam、脑啡肽酶、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4或神经营养蛋白-6、神经秩蛋白、神经元生长因子(ngf)、ngfr、ngf-β、nnos、no、nos、npn、nrg-3、nt、ntn、ob、ogg1、opg、opn、osm、ox40l、ox40r、pl50、p95、padpr、甲状旁腺激素、parc、parp、pbr、pbsf、pcad、p-钙粘蛋白、pcna、pdgf、pdgf、pdk-1、pecam、pem、pf4、pge、pgf、pgi2、pgj2、pin、pla2、胎盘碱性磷酸酶(plap)、p1gf、plp、pp14、胰岛素原、松弛素原、蛋白c、ps、psa、psca、前列腺特异性膜抗原(psma)、pten、pthrp、ptk、ptn、r51、rank、rankl、rantes、rantes、松弛素a-链、松弛素b-链、肾素、呼吸道合胞病毒(rsv)f、rsv fgp、ret、类风湿因子、rlip76、rpa2、rsk、s100、scf/kl、sdf-1、丝氨酸、血清白蛋白、sfrp-3、shh、sigirr、sk-1、slam、slpi、smac、smdf、smoh、sod、sparc、stat、steap、steap-ii、tace、taci、tag-72(肿瘤相关糖蛋白-72)、tarc、tca-3、t细胞受体(例如，t细胞受体α/β)、tdt、teck、tem1、tem5、tem7、tem8、tert、睾丸plap样碱性磷酸酶、tfr、tgf、tgf-α、tgf-β、tgf-β泛特异性、tgf-βri(alk-5)、tgf-βrii、tgf-βrllb、tgf-βriii、tgf-βl、tgf-β2、tgf-β3、tgf-β4、tgf-β5、凝血酶、胸腺ck-1、促甲状腺激素、tie、timp、tiq、组织因子、tmeff2、tmpo、tmprss2、tnf、tnf-α、tnf-αβ、tnf-β2、tnfc、tnf-ri、tnf-rii、tnfrsf10a(trail rl apo-2、dr4)、tnfrsfiob(trail r2 dr5、killer、trick-2a、trick-b)、tnfrsf10c(trail r3 dcrl、lit、trid)、tnfrsf10d(trail r4 dcr2、trundd)、tnfrsf11a(rank odf r、trance r)、tnfrsfllb(opgocif、tr1)、tnfrsf12(tweak r fn14)、tnfrsf13b(taci)、tnfrsf13c(baff r)、tnfrsf14(hvem atar、hvea、light r、tr2)、tnfrsf16(ngfr p75ntr)、tnfrsf17(bcma)、tnfrsf18(gitr aitr)、tnfrsf19(troy taj、trade)、tnfrsf19l(relt)、tnfrsfia(tnf ri cd120a、p55-60)、tnfrsfib(tnf riicd120b、p75-80)、tnfrsf26(tnfrh3)、tnfrsf3(ltbr tnfriii、tnfc r)、tnfrsf4(ox40 act35、txgp1 r)、tnfrsf5(cd40 p50)、tnfrsf6(fas apo-1、apt1、cd95)、tnfrsf6b(dcr3 m68、tr6)、tnfrsf7(cd27)、tnfrsf8(cd30)、tnfrsf9(4-lbbcd137、ila)、tnfrsf21(dr6)、tnfrsf22(dctrail r2tnfrh2)、tnfrst23(dctrail rltnfrh1)、tnfrsf25(dr3 apo-3、lard、tr-3、tramp、wsl-1)、tnfsf10(trail apo-2配体、tl2)、tnfsf11(trance/rank配体odf、opg配体)、tnfsf12(tweak apo-3配体、dr3配体)、tnfsf13(april tall2)、tnfsf13b(baff blys、tall1、thank、tnfsf20)、tnfsf14(lighthvem配体、ltg)、tnfsf15(tl1a/vegi)、tnfsf18(gitr配体aitr配体、tl6)、tnfsfia(tnf-a连接素、dif、tnfsf2)、tnfsf1b(tnf-b lta、tnfsf1)、tnfsf3(ltb tnfc、p33)、tnfsf4(ox40配体gp34、txgp1)、tnfsf5(cd40配体cd154、gp39、higm1、imd3、trap)、tnfsf6(fas配体apo-1配体、apt1配体)、tnfsf7(cd27配体cd70)、tnfsf8(cd30配体cd153)、tnfsf9(4-lbb配体cd137配体)、tp-1、t-pa、tpo、trail、trail r、trail-r1、trail-r2、trance、转移受体、trf、trk、trop-2、tsg、tslp、肿瘤相关抗原ca 125、肿瘤相关抗原表达路易斯y相关糖、tweak、txb2、ung、upar、upar-1、尿激酶、vcam、vcam-1、vecad、ve-钙粘蛋白、ve-钙粘蛋白-2、vefgr-1(flt-1)、vegfvegfr、vegfr-3(flt-4)、vegi、vim、病毒抗原、vla、vla-1、vla-4、vnr整合素、血管性血友病因子、wif-1、wnt1、wnt2、wnt2b/13、wnt3、wnt3a、wnt4、wnt5a、wnt5b、wnt6、wnt7a、wnt7b、wnt8a、wnt8b、wnt9a、wnt9a、wnt9b、wnt10a、wnt10b、wnt11、wnt16、xcl1、xcl2、xcr1、xcr1、xedar、xiap、xpd、ctla4(细胞毒性t淋巴细胞抗原-4)、pd1(程序性细胞死亡蛋白1)、pd-l1(程序性细胞死亡配体1)、lag-3(淋巴细胞活化基因-3)、tim-3(t细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3)、激素的受体和生长因子。

49、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体包括多特异性抗体，例如双特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含对选自以下的第二抗原具有特异性的第二结合结构域：bcma、ctla4(细胞毒性t淋巴细胞抗原-4)、pd1(程序性细胞死亡蛋白1)、pd-l1(程序性细胞死亡配体1)、lag-3(淋巴细胞活化基因-3)、tim-3、cd20、cd2、cd19、her2、egfr、epcam、fcyriiia(cd16)、fcyriia(cd32a)、fcyriib(cd32b)、fcyri(cd64)、toll样受体(tlr)、tlr4、tlr9、细胞因子、il-2、il-5、il-13、il-6、il-17、il-12、il-23、tnfa、tgfb、细胞因子受体、il-2r、趋化因子、趋化因子受体、生长因子、vegf和hgf。

50、在某些实施方案中，本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体包含至少特异性结合抗原的第二抗原结合结构域，其中所述抗体包括选自以下的多特异性形式：fab-fc-scfv、“开瓶器”、mab-scfv、mab-fv、双scfv、中央fv、中央scfv、单臂中央scfv、fab-fab、fab-fv、mab-fv、mab-fab、dart、bite、常见轻链-igg、tandab、cross-mab、seed、beat、triomab和duetmab。

51、在某些实施方案中，提供了编码本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的分离的核酸序列。

52、在某些实施方案中，提供了包含编码本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的核酸序列的表达载体。

53、在某些实施方案中，提供了转染、转化或转导有编码本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的核酸序列的宿主细胞。

54、在某些实施方案中，提供了转染、转化或转导有编码本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的核酸序列的载体。

55、在某些实施方案中，提供了包含一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的药物组合物。

56、在某些实施方案中，提供了包含一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体以及药学上可接受的载剂和/或赋形剂的药物组合物。

57、在某些实施方案中，提供了包含编码一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的一个或多个核酸的药物组合物。

58、在某些实施方案中，提供了包含编码一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体的一个或多个载体以及药学上可接受的载剂和/或赋形剂的药物组合物。

59、在某些实施方案中，提供了治疗需要这种治疗的哺乳动物中的疾病或延迟所述疾病的进展的方法，所述方法包括施用一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体，其中作为所述施用的结果，所述疾病得以减少或减轻。在某些实施方案中，提供了通过施用一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体来预防或降低哺乳动物患上疾病的风险的方法，其中作为所述施用的结果，所述疾病得以预防。在某些实施方案中，提供了治疗需要这种治疗的哺乳动物中的疾病的方法，其中所述疾病包括增殖性疾病、肿瘤疾病、免疫肿瘤疾病、神经疾病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病，所述方法包括施用一个或多个本发明的cd3结合结构域和包含它们的抗体，其中作为所述施用的结果，所述疾病得以减少或改善。在某些实施方案中，此类方法还包括将另外治疗剂施用于哺乳动物。在某些实施方案中，此类哺乳动物是人类。

60、在某些实施方案中，提供了包含以下多肽链的异源二聚体cd3融合蛋白：包含融合至第一fc区的cd3ε多肽的第一多肽链；和包含融合至第二fc区的cd3δ多肽的第二多肽链。在某些实施方案中，cd3ε多肽包括人类cd3ε多肽，并且cd3δ多肽包括人类cd3δ多肽。在某些实施方案中，cd3ε多肽是人类cd3ε多肽，并且cd3δ多肽是人类cd3δ多肽。在某些实施方案中，cd3ε多肽包括食蟹猴cd3ε多肽，并且cd3δ多肽包括食蟹猴cd3δ多肽。在某些实施方案中，cd3ε多肽是食蟹猴cd3ε多肽，并且cd3δ多肽是食蟹猴cd3δ多肽。在某些实施方案中，异源二聚体cd3融合蛋白的第一多肽包含以下氨基酸序列：qdgneemggitqtpykvsisgttviltcpqypgseilwqhndkniggdeddknigsdedhlslkefseleqsgyyvcyprgskpedanfylylrarvcencmemdggsdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:6716)；并且第二多肽链包含以下氨基酸序列：fkipieeledrvfvncntsitwvegtvgtllsditrldlgkrildprgiyrcngtdiykdkestvqvhyrmcqscveldggsdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:6717)。在某些实施方案中，异源二聚体cd3融合蛋白的第一多肽包含以下氨基酸序列：qdgneemgsitqtpyqvsisgttviltcsqhlgseaqwqhngknkedsgdrlflpefsemeqsgyyvcyprgsnpedashhlylkarvcencmemdggsdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:6718)；并且第二多肽链包含以下氨基酸序列：fkipveeledrvfvkcntsvtwvegtvgtlltnntrldlgkrildprgiyrcngtdiykdkesavqvhyrmcqncveldpgsdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(se q idno:6719)。在某些实施方案中，提供了此类异源二聚体cd3融合蛋白在鉴定、分离、选择、产生和/或表征cd3结合结构域和包含它们的抗体中的用途。