一种β葡萄糖硫苷的合成方法及其在制药中的应用

本发明提供一种硫代糖苷类化合物的合成方法，属于有机合成。

背景技术：

1、糖，也即人们常说的碳水化合物，不仅在自然界中含量丰富，也是人体生命活动必不可少的一类物质。硫是普遍存在于自然界的一种基本元素，硫苷类化合物可以说是在医学上比较重要的一类化合物。硫代糖苷在自然界中几乎不存在，需要用化学合成的方法得到，而硫代糖苷作为糖基供体在构建多糖中有着广泛的应用。大多数硫代糖苷属于硫代葡萄糖苷，是硫代-β-d-吡喃葡糖苷的o-硫酸硫代吡喃酯，例如来自鳞叶香葱树的鳞叶硫代糖苷，以及从植物种子中提取出来的硫苷。这类硫代糖苷都是以β构型为主。硫苷类化合物具有一定的生物活性，例如已上市的硫苷类药物林可霉素和吡利霉素就是具有抗细菌感染的一类抗生素，此外，还有可口服的抗风湿药金诺芬片，该药物与非甾体药合用，可提高成人类风湿关节炎治愈率。这些硫苷类药物的发现使得硫苷的合成变成了糖化学中一项比较重要的研究工作。事实上，已知的第一种硫苷的合成方法是1973年ferrier报道的涉及汞(ii)盐的活化反应。随后，人们开始了对硫苷合成反应的条件探索。直到最近，糖基化反应的焦点才从路易斯酸催化转移到过渡金属催化上去，不管何种催化类型的反应，对立体选择性的控制一直是反应中的重点和难点。

2、糖类的研究在很多领域都具有重要意义，目前对于硫代糖苷来说，很多研究方法都以生成α构型的产物为主，且产率和选择性仍有较大的改进空间，而定向选择性地合成β构型的硫苷鲜有人报道，因此合成以β构型为主的硫苷具有较大的挑战，也是本发明着重解决的问题。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，一种β-硫苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将催化剂、配体、硫酚和三氯亚胺酯葡萄糖烯糖混合，加入有机溶剂，室温下反应，tlc监测反应进程，当三氯亚胺酯葡萄糖烯糖原料完全消失后，终止反应，即可得到硫代糖苷，所述的反应式如下：

2、

3、所述的糖受体中r的结构式为苯环、萘环，取代苯环，所述的取代苯环的取代基包括邻甲基、间甲基、对甲基、对叔丁基、2，4-二甲基、3，4-二氯取代基，对氟取代基，3-氯取代基。

4、根据权利要求1所述的β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，所述糖基供体中r1所代表的基团为氢、甲基，r2所代表的基团为甲基、苯基、对甲氧基苯基以及r1和r2成环构成环己基。

5、所述的催化剂包括醋酸钯、氯化钯、二(乙酰丙酮)钯(ⅱ)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、二(氰基苯)二氯化钯(ⅱ)中的任意一种。 所述的配体包括dppb、dppbz、brettphos、xantphos、 tbuxphos、dppp、johnphos中的任意一种。所述的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的任意一种。

6、所述的催化剂、配体、烯糖、苯硫酚的摩尔比为0.1:0.1-0.15:1-2:1.0-1.5，所述的配体均为膦配体，配体在反应过程中用以与金属配位，活化金属，同时，改变配体的结构可以改变金属-配体-糖复合物的结构，以此达到调控产物的立体选择性，使反应定向生成理想产物的目的。

7、本专利中，经过条件筛选后，所使用的催化剂pd(phcn)2cl2能生成高产率硫代糖苷，而与其配位的大位阻配体brettphos能保证生成以β构型为主的硫苷产物。即使用的催化剂pd(phcn)2cl2能催化生成具有高产率的硫苷产物，而与其配位的大位阻配体brettphos能定向调控生成以β构型为主的硫苷产物。采用商品化的硫酚作为硫源，极大地降低了生成硫苷的成本。

技术特征：

1.一种β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将催化剂、配体、硫酚和三氯亚胺酯葡萄糖烯糖混合，加入有机溶剂，室温下反应，tlc监测反应进程，当三氯亚胺酯葡萄糖烯糖原料完全消失后，终止反应，即可得到硫代糖苷，所述的反应式如下：

2.根据权利要求1所述的β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，所述糖基供体中r1所代表的基团为氢、甲基，r2所代表的基团为甲基、苯基、对甲氧基苯基。

3.根据权利要求1所述的β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，所述的催化剂包括醋酸钯、氯化钯、二(乙酰丙酮)钯(ⅱ)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、二(氰基苯)二氯化钯(ⅱ)中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，所述的配体包括dppb、brettphos、xantphos、tbuxphos、dppp、johnphos中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，所述的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的β葡萄糖硫苷的合成方法，其特征在于，催化剂、配体、烯糖、硫酚的摩尔比为0.1:0.1-0.15:1-2:1.0-1.5。

7.如权利要求1-6任一项所述合成方法制备得到的β葡萄糖硫苷化合物在抑制α-葡萄糖苷酶体外活性中的应用。

8.如权利要求1-6任一项所述合成方法制备得到的β葡萄糖硫苷化合物在制备抑制α-葡萄糖苷酶体外活性的药物中的应用。

技术总结本发明提供一种β葡萄糖硫苷的合成方法，将催化剂、配体、硫酚和三氯亚胺酯葡萄糖烯糖混合，加入有机溶剂，室温下反应，TLC监测反应进程，当三氯亚胺酯葡萄糖烯糖原料完全消失后，终止反应，即可得到β‑硫苷。本发明所使用的催化剂Pd(PhCN)<subgt;2</subgt;Cl<subgt;2</subgt;能催化生成具有高产率的硫苷产物，而与其配位的大位阻配体Brettphos能定向调控生成以β构型为主的硫苷产物。技术研发人员：姚辉,黄年玉,王能中,刘怡璇,王渊,刘明国受保护的技术使用者：三峡大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18