一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(IV)前药的制备方法和应用

本发明属于药物合成，涉及铂(iv)前药的制备，具体涉及一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肝癌是一种死亡率和发病率均很高的恶性肿瘤，目前最有效的治疗方法是手术切除和肝移植。由于肝癌早期症状不易发现，发现时大多数患者被诊断为晚期已失去手术治疗最佳时期，所以大部分患者只能选择化疗。铂类抗癌药物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂，作为一线化疗药物，可单独化疗或与其他抗癌药物联合治疗肝癌，但其严重的毒副作用和耐药性限制了其在临床上的广泛应用。因此，研发一种靶向性强、疗效高和毒性低的新型铂类抗肝癌药物具有重要学术意义和潜在的应用价值。

2、研究发现，甘草次酸(glycyrrhetinic acid,ga)是从中草药甘草中提取得到的一种五环三萜化合物，对肝癌具有多种有效的抗肿瘤作用机制。更重要的是，研究表明ga在肝癌细胞中能够与甘草酸受体结合位点结合，使其成为一种能够特异性结合ga受体的配体，在介导肝癌治疗的药物传递方面具有优异的优势。一方面，铂(iv)配合物相比于铂(ii)配合物，具有化学动力学惰性、毒性低和可充当铂(ii)配合物前药等优势。因此，我们将一种能够靶向ga受体和自身具有抗癌活性的ga引入到铂(iv)配合物的轴向位置，以设计、合成一类具有靶向性强、疗效高和毒性低的新型抗肝癌铂(iv)类抗肿瘤药物。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种以靶向甘草次酸受体的甘草次酸为配体的铂(iv)前药，该前药在有效治疗肝癌的同时，还能够克服现有顺铂类抗肿瘤药物的易耐药和毒副作用大等缺点，本发明还进一步提供了该铂(iv)前药的合成方法。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药，其结构式如式11、式12、式13、式14、式20或式21所示：

4、

5、本发明的进一步改进方案为：

6、上述以甘草次酸为配体的铂(iv)前药化合物11-14的制备方法，包括以下步骤；

7、(1)使化合物1溶于吡啶溶液中，再加入乙酸酐，室温下搅拌过夜，得到化合物2，其中化合物用量以物质的量计，化合物1﹕乙酸酐＝1﹕2～4；

8、(2)使化合物2溶于dmf，在碳酸钾作用下，与2-(boc-氨基)乙基溴或3-(boc-氨基)丙基溴40～60℃下搅拌过夜，得到化合物3或4，其中化合物用量以物质的量计，化合物2﹕2-(boc-氨基)乙基溴或3-(boc-氨基)丙基溴﹕碳酸钾＝1:1～1.5:1.8～2.2；

9、(3)使化合物3或4溶于干燥的dcm，加入tfa，室温下反应2～4h，得到化合物5或6，其中化合物用量以物质的量计，化合物3或4:tfa＝1:2～4；

10、(4)使化合物5或6溶于dmf中，加入三乙胺，再加入戊二酸酐，50～80℃搅拌过夜，得到化合物7或8，其中化合物用量以物质的量计，化合物5或6:三乙胺:戊二酸酐＝1:1～3:2～4；

11、(5)使化合物7或8溶于dmf中，加入tbtu和三乙胺，再加入配合物9或10，20～40℃搅拌过夜，得到化合物11-14，其中化合物用量以物质的量计，化合物7或8:tbtu:三乙胺:配合物9或10＝1:1～1.5:1～1.5:0.8～1.2。

12、合成路线如下所示：

13、

14、进一步的，上述制备方法中，步骤(1)至(5)还包括分离纯化的步骤。

15、上述以甘草次酸为配体的铂(iv)前药化合物20或21的制备方法，包括以下步骤；

16、(1)使化合物2溶于干燥的dcm溶液中，加入edci、dmap和3-丁烯-1-醇，20～40℃下搅拌过夜得到化合物16，其中化合物用量以物质的量计，化合物2﹕edci﹕dmap﹕3-丁烯-1-醇＝1﹕1.8～2.2﹕1.2～1.8﹕1.2～1.8；

17、(2)使化合物16溶于甲醇中，加入一水.醋酸铜，搅拌3～5分钟，再加入化合物17，然后加入抗坏血酸钠，30～40℃下搅拌过夜得到化合物18，其中化合物用量以物质的量计，化合物16﹕一水.醋酸铜﹕化合物17﹕抗坏血酸钠＝1:0.1～0.3:1.2～1.8:0.2～0.6；

18、(3)使化合物18溶于干燥的dcm，加入丁二酸酐和dmap，加热回流过夜，得到化合物19，其中化合物用量以物质的量计，化合物18:丁二酸酐:dmap＝1:1.8～2.2:0.1～0.3；

19、(4)使化合物19溶于dmf中，加入tbtu和三乙胺，再加入配合物9或10，25～35℃搅拌过夜，得到化合物20或21，其中化合物用量以物质的量计，化合物19:tbtu:三乙胺:配合物9或10＝1:1～1.5:1～1.5:0.8～1.2。

20、合成路线如下所示：

21、

22、进一步的，上述制备方法中，步骤(1)至(5)还包括分离纯化的步骤。

23、本发明的更进一步改进方案为：

24、上述以甘草次酸为配体的铂(iv)前药化合物11-14、20、21在治疗肝癌中的应用。

25、本发明的有益效果为：

26、本发明将能够靶向甘草次酸受体的和自身具有抗癌活性的甘草次酸引入到铂(iv)配合物轴向位置，制备了系列多功能的铂(iv)前药。本发明验证数据表明，该类铂(iv)配合物对所测试的癌细胞显示出了良好的抗增殖活性，尤其是对肝癌细胞hepg-2的活性优于阳性药物，且对人正常肝细胞(hl-7702和lo2细胞)的毒性低于顺铂。另外，代表性化合物能够有效抑制hepg-2和a549异种移植瘤模型中的肿瘤生长，且对小鼠体重影响不明显，显示出了低毒性和高疗效的特点。因此，本发明公开的基于靶向甘草次酸受体的甘草次酸-铂(iv)前药具有潜在靶向治疗人肝癌的用途。

技术特征：

1.一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药，其特征在于，所述铂(iv)前药的结构式如式11、式12、式13、式14、式20或式21所示：

2.一种如权利要求1所述的以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)至(5)还包括分离纯化的步骤。

5.一种如权利要求1所述的以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)至(5)还包括分离纯化的步骤。

8.如权利要求1所述的以甘草次酸衍生物为配体的铂(iv)前药在治疗肝癌中的应用。

技术总结本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一种以甘草次酸衍生物为配体的铂(IV)前药及其制备方法和应用，本发明将能够靶向甘草次酸受体的和自身具有抗癌活性的甘草次酸引入到铂(IV)配合物轴向位置，制备了系列多功能的铂(IV)前药。研究结果表明，该类铂(IV)配合物对所测试的癌细胞显示出了良好的抗增殖活性，尤其是对肝癌细胞HepG‑2和A549的活性优于阳性药物，且对人正常肝细胞（HL‑7702和LO2细胞）的毒性低于顺铂。另外，代表性化合物能够有效抑制HepG‑2和A549异种移植瘤模型中的肿瘤生长，且对小鼠体重影响不明显，显示出了低毒性和高疗效的特点。因此，该类基于靶向甘草次酸受体的甘草次酸‑铂(IV)前药具有潜在靶向治疗人肝癌的用途。技术研发人员：黄晓超,蒋贵阳,王萌,蔡金元,刘执坤,李贵梅,吴闯,苏康宁,杨勇,胡伟伟,喻春皓受保护的技术使用者：淮阴工学院技术研发日：技术公布日：2024/6/18