戊二酸利那拉赞的盐酸盐的多晶型物的制作方法

本发明涉及5-{2-[({8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸(戊二酸利那拉赞(linaprazan glurate))的盐酸盐的多晶型物，更具体地是戊二酸利那拉赞的hcl盐的形式1和形式2。本发明还涉及制备此类多晶型物的方法、包含此类多晶型物的药物组合物以及这些多晶型物在治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病，特别是糜烂性胃食管反流病(egerd)中的用途。

背景技术：

1、化合物戊二酸利那拉赞(5-{2-[({8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸；先前称为x842)公开于wo 2010/063876中。其结构如下图所示。它是钾竞争性酸阻滞剂(p-cab)，其竞争性地抑制壁细胞中的胃氢钾泵(h+/k+atpase)。因此，戊二酸利那拉赞可用于控制胃中胃酸的分泌。

2、

3、戊二酸利那拉赞是利那拉赞的前药，利那拉赞公开于wo 99/55706中并且先前在i期和ii期研究中进行了研究。这些研究表明，利那拉赞的耐受性良好，起效迅速并且在第一次剂量时完全有效。然而，利那拉赞很快就被排出体外，并且具有太短的酸抑制持续时间。相比之下，与利那拉赞相比，戊二酸利那拉赞在体内具有更长的半衰期，并且显示出对胃酸产生的更长时间的总控制。临床i期研究表明，施用单剂量的戊二酸利那拉赞可将胃内酸度维持在ph 4以上持续24小时。因此，戊二酸利那拉赞是为患有严重糜烂性胃食管反流病(egerd)的患者定制的。

4、为了在药物制剂中使用，期望活性药物成分(api)是高度地结晶形式。非结晶(即无定形)材料可能含有较高水平的残留溶剂，这是不期望的。而且，由于当与结晶材料相比时，它们的化学和物理稳定性较低，所以无定形材料可以表现出更快的分解并且可以自发地形成具有可变结晶度的晶体。这可能会导致不可再现的溶解度速率以及在储存和处理材料方面的困难。

5、在cn 10627915中公开了戊二酸利那拉赞的游离碱的两种结晶形式。发现游离碱的形式a和b是无水物，并且形式a显示出具有非常低的吸湿性。虽然形式a具有良好的物理和化学稳定性并且可以获得高结晶度，但它在ph 6.8几乎不溶于水，并且在ph 1仅微溶。低溶解度限制了具有所需性质的制剂的开发。

6、因此，需要具有比无定形戊二酸利那拉赞及其先前公开的结晶形式更好的性质的戊二酸利那拉赞的其他结晶形式。具体地，本发明的目的是提供稳定的戊二酸利那拉赞的结晶形式，其具有良好的溶解度、含有低水平的残留溶剂、具有高化学稳定性和低吸湿性并且可以以高水平的结晶度获得。

技术实现思路

技术特征：

1.戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐。

2.根据权利要求1所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中所述结晶hcl盐在室温在94％的相对湿度是稳定的。

3.根据权利要求1或2所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其为无水物。

4.根据权利要求3所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其为形式1，所述形式1具有用cukα1-辐射获得的xrpd图，其具有在选自3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的至少两个峰。

5.根据权利要求4所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中形式1具有用cukα-辐射获得的xrpd图，其至少具有在20.0±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。

6.根据权利要求4所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中形式1具有用cukα-辐射获得的xrpd图，其至少具有在9.1±0.2、13.8±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。

7.根据权利要求3所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其为形式1，所述形式1具有基本上如图1所示的用cukα-辐射获得的xrpd图。

8.根据权利要求4至7中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中形式1具有包括在约230℃至约240℃之间，例如在大约233℃吸热的dsc曲线。

9.根据权利要求1或2所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其是非化学计量的水合物。

10.根据权利要求9所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其为形式2，所述形式2具有用cukα1-辐射获得的xrpd图，其具有在选自7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的至少两个峰。

11.根据权利要求10所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中形式2具有用cukα1-辐射获得的xrpd图，其至少具有在7.1±0.2、15.0±0.2、22.6±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。

12.根据权利要求10所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中形式2具有用cukα1-辐射获得的xrpd图，其至少具有在7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。

13.根据权利要求9所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其为形式2，所述形式2具有基本上如图2或图3所示的用cukα-辐射获得的xrpd图。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中形式2具有包括在约175℃至约185℃之间，例如在大约180℃吸热的dsc曲线。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其具有大于99％的结晶度。

16.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其用于在疗法中使用。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其用于在治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病中使用。

19.根据权利要求18所述使用的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中所述胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病是胃炎、胃食管反流病(gerd)、糜烂性胃食管反流病(egerd)、幽门螺杆菌感染、佐林格-埃里森综合征、消化性溃疡病(包括胃溃疡和十二指肠溃疡)、出血性胃溃疡、胃食管反流病的症状(包括胃灼热、反流和恶心)、胃泌素瘤和急性上消化道出血。

20.根据权利要求18所述使用的戊二酸利那拉赞的结晶hcl盐，其中所述胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病是糜烂性胃食管反流病(egerd)。

21.制备戊二酸利那拉赞的hcl盐的形式1的方法，其包括以下步骤：

技术总结本发明涉及5‑{2‑[({8‑[(2,6‑二甲基苄基)氨基]‑2,3‑二甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基}羰基)‑氨基]乙氧基}‑5‑氧代戊酸(戊二酸利那拉赞)的盐酸盐的多晶型物，更具体地是戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1和形式2。本发明还涉及制备此类多晶型物的方法、包含此类多晶型物的药物组合物以及这些多晶型物在治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病，特别是糜烂性胃食管反流病(eGERD)中的用途。技术研发人员：K·贾林,T·拉森,林幸邦,王丹,M·希尔格伦受保护的技术使用者：辛克鲁斯制药控股有限公司（PUBL）技术研发日：技术公布日：2024/6/18