用于治疗细菌感染的哌嗪基磺酰基芳基化合物的制作方法

背景技术：

1、抗生素的密集使用对微生物施加了选择性进化压力，以产生基于基因的抗性机制。现代医学和社会经济行为因针对病原微生物创造缓慢生长的环境(例如在人工关节中)以及因支持长期宿主储存(例如在免疫受损的患者中)加剧抗性发展的问题。在医院环境中，数量不断增加的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、肠球菌属物种(enterococcus spp)、肠杆菌科(enterobacteriaceae)(诸如肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumonia))、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)和铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得具有多重抗药性，并且因此难以治疗。对于革兰氏阴性生物体来说尤其如此，情况变得令人担忧，因为几十年来没有具有差异化作用机制的新型药剂被批准。因此，对于解决革兰氏阴性抗性菌，特别是第三代抗头孢菌素和抗碳青霉烯的肠杆菌科以及多重抗药性的铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的新抗菌化合物，存在重要的医疗需求。解决对确立类别的抗生素的交叉抗性问题的一种方式是抑制当前抗生素不靶向的必需蛋白质或功能。

2、革兰氏阴性细菌的独特之处在于其外膜含有脂多糖(lps)，该脂多糖对于维持膜完整性至关重要，并且对于细菌活力必不可少(评述于ann.rev.biochem 76:295-329,2007中)。lps的主要脂质组分为脂质a，并且对脂质a生物合成的抑制对细菌来说是致命的。脂质a是通过由九种不同酶组成的途径而在细菌内膜的细胞质表面上合成的。这些酶在大多数革兰氏阴性细菌中高度保守。lpxh(钙调神经磷酸酶样磷酸酶(clp))会催化udp-2,3-二酰基-葡萄糖胺(udp-dagn)的水解，以产生脂质x和ump(22,24,25)。lpxh没有哺乳动物同系物，使其成为用于开发靶向革兰氏阴性细菌的新型抗生素的良好靶点。

技术实现思路

1、本发明涉及具有式(i)的新型化合物，

2、

3、其中

4、r1为未经取代的或经氨基c1-6烷基取代的2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，

5、2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢噁唑并[4,5-c]吡啶基，

6、2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢噁唑并[5,4-c]吡啶基，

7、经氨基c1-6烷基或c1-6烷基氨基c1-6烷基取代的2-氧代-3a,4,6,7,8,8a-六氢噁唑并[4,5-c]氮杂基，

8、经独立地选自羟基和羟基c1-6烷基的取代基取代两次的2-氧代-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d]噁唑基，

9、2-氧代-4,5,6,6a-四氢-3ah-吡咯并[3,4-d]噁唑基，

10、2-氧代-4,5,6,7,8,8a-六氢-3ah-噁唑并[4,5-c]氮杂基，

11、经独立地选自羟基和羟基c1-6烷基的取代基取代三次的2-氧代-5,6,7,7a-四氢-3ah-吡喃并[2,3-d]噁唑基，

12、3-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷基，

13、3-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基，

14、3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，

15、5-氧代-1,2,3,3a,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基，

16、6-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

17、7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

18、经氨基取代的氧代氮杂环丁烷基，

19、经独立地选自以下的取代基取代一次或两次的氧代噁唑烷基：((氨基c1-6烷基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、(c1-6烷基)2氨基c1-6烷基、(二羟基吡咯烷基)c1-6烷基、(吡咯烷基氨基)c1-6烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基c1-6烷基、二羟基(c1-6烷氧基)四氢呋喃基、氨基氮杂环丁烷基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基c1-6烷基、c1-6烷基羰基氨基c1-6烷基、羟基c1-6烷基和哌嗪基c1-6烷基，或

20、经独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次的氧代吡咯烷基：(((c1-6烷基)2氨基c1-6烷基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、((氨基c1-6烷基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、((氨基c3-7环烷基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、((c1-6烷基氨基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、(氨基氮杂环丁烷基)c1-6烷基、(氨基c1-6烷基)氮杂环丁烷基、(氮杂环丁烷基c1-6烷基氨基)c1-6烷基、(c1-6烷基哌嗪基)c1-6烷基、(羟基c1-6烷基)哌嗪基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、氨基、氨基(羟基)哌啶基、氨基(羟基)吡咯烷基、氨基氮杂环丁烷基、氨基c1-6烷基、(氨基c1-6烷基)氨基、氨基吡咯烷基、氮杂环丁烷基氨基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、二羟基吡咯烷基、(羟基c1-6烷基)氨基、哌嗪基、哌嗪基c1-6烷基、哌啶基氨基和吡咯烷基氨基；

21、r2为h或氰基；

22、r3为苄基，

23、c3-7环烷基磺酰基，

24、氰基c3-7环烷基，

25、苯氧基，

26、苯基c3-7环烷基，

27、四氢吡喃基磺酰基，或

28、经独立地选自以下的取代基取代两次或三次的c1-6烷基：卤素、(氨基c1-6烷基)c3-7环烷基、(羟基c1-6烷基)c3-7环烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4-二噁烷基、3,6-二氢-2h-吡喃基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基、c1-6烷基卤代吡嗪基、c1-6烷基吗啉基、c1-6烷基吡嗪基、氨基甲酰基c3-7环烷基、羟基c3-7环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基和吡啶基；

29、r4为卤素、c1-6烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基或c2-6炔基；

30、q1为n或cra，其中ra为h或卤素；

31、q2为n或crb，其中rb为h或卤素；

32、q3为n或ch；

33、q4为n或ch；

34、q5为n或ch；

35、y为o或nh；

36、或其药用盐。

技术特征：

1.一种式(i)化合物，

2.一种式(ia)化合物，

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

4.根据权利要求3所述的化合物，其中

5.根据权利要求4所述的化合物，其中r1为2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基、2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢噁唑并[4,5-c]吡啶-3-基、2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-1-基、2-氧代-4,5,6,6a-四氢-3ah-吡咯并[3,4-d]噁唑-3-基、2-氧代-4,5,6,7,8,8a-六氢-3ah-噁唑并[4,5-c]氮杂-3-基、3-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、4-((3-(1-氨基环丙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(4-哌啶基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(甲基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(哌嗪-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(哌嗪-1-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基、4-氨基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-甲基-2-氧代-5-(3,4-二羟基-5-甲氧基-四氢呋喃-2-基)噁唑烷-3-基、5-((3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-(2-氨基乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-(甲基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-(哌嗪-1-基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基、5-氧代-1,2,3,3a,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基、6-羟基-5-羟基甲基-2-氧代-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d]噁唑-3-基或6-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基。

6.根据权利要求3所述的化合物，其中r1为经选自以下的取代基取代的氧代吡咯烷基：((氨基c1-6烷基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、((氨基c3-7环烷基)氮杂环丁烷基)c1-6烷基、(氨基氮杂环丁烷基)c1-6烷基、(c1-6烷基哌嗪基)c1-6烷基、(羟基c1-6烷基)哌嗪基、氨基、氨基(羟基)哌啶基、氨基(羟基)吡咯烷基、氨基c1-6烷基、氨基吡咯烷基、c1-6烷基氨基、二羟基吡咯烷基、(羟基c1-6烷基)氨基、哌嗪基、哌嗪基c1-6烷基和哌啶基氨基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中r1为4-((3-(1-氨基环丙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(4-哌啶基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(甲基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(哌嗪-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-(哌嗪-1-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基或4-氨基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r3为苄基，苯基c3-7环烷基，或经独立地选自以下的取代基取代三次的c1-6烷基：卤素、(羟基c1-6烷基)c3-7环烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4-二噁烷基、3,6-二氢-2h-吡喃基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、c1-6烷基卤代吡嗪基、c1-6烷基吡嗪基、氨基甲酰基c3-7环烷基、羟基c3-7环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、吡嗪基、吡啶基、四氢吡喃基和苯基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中r3为经独立地选自以下的取代基取代三次的c1-6烷基：卤素、(羟基c1-6烷基)c3-7环烷基、1,4-二噁烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、c1-6烷基卤代吡嗪基、c1-6烷基吡嗪基、羟基c3-7环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、吡啶基和四氢吡喃基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中r3为二氟(1,4-二噁烷-2-基)甲基、二氟(2-(羟基甲基)环丙基)甲基、二氟(2-吡啶基)甲基、二氟(3-羟基环丁基)甲基、二氟(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基、二氟(5-氯-6-甲基-吡嗪-2-基)甲基、二氟(6-甲基吡嗪-2-基)甲基、二氟(吗啉-2-基)甲基、二氟(氧杂环丁烷-3-基)甲基、二氟(苯基)甲基、二氟(四氢吡喃-4-基)甲基或二氟[3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]甲基。

11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r2为h。

12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r4为卤素或c1-6烷基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中r4为氯或甲基。

14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中q1为cra，其中ra为h或卤素。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中q1为cra，其中ra为h或氟。

16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中q2为ch。

17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

18.根据权利要求17所述的化合物，其中

19.一种化合物，其选自：

20.一种用于制备根据权利要求1至19中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。

22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于抑制lpxh的用途。

24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌。

25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防细菌感染，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌。

26.根据权利要求24或25所述的化合物的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科、淋病奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌。

27.根据权利要求26所述的化合物的用途，其中所述革兰氏阴性细菌为肠杆菌科，其中肠杆菌科为肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌。

28.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或药用盐，其用于治疗或预防细菌感染，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科、淋病奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌。

30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为肠杆菌科，其中肠杆菌科为肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌。

31.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或药用盐，其根据权利要求20所述的方法制造。

32.一种用于治疗或预防细菌感染的方法，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至19中任一项中所定义的化合物。

技术总结本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、Y、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5如本文所描述，以及所述化合物的药用盐，并且涉及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。技术研发人员：F·戴伊,丁晓,师厚光,谭雪菲,吴俊,郑嘉旻,周明伟受保护的技术使用者：豪夫迈·罗氏有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18