嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物及其应用

本发明属于药物化学，具体涉及一种嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物及其应用。

背景技术：

1、白血病，是指在一些外界致病因素的条件下，部分造血细胞逐渐失去终末期分化能力，从而停滞在某一分化阶段，不再进行后续的正常分化，最终造成该阶段未完全分化的造血细胞不断进行增殖，导致骨髓涌入外周血的一种疾病。白血病是一种严重危害人体健康的造血系统恶性肿瘤，其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，aml)最为常见、危害性最大，相较于其他类型的白血病，5年生存率也是最低，仅为28.3％。aml是一种具有侵袭性的造血细胞恶性疾病，发病机理非常复杂，通常从发病初期到末期仅需数月时间。迄今为止，aml的治疗仍是困扰医疗界的一大难题。

2、目前，aml的主要治疗手段有化疗、靶向治疗、分化治疗、免疫治疗、造血干细胞移植等方法。此外，aml的遗传和分子特征的研究表明，该疾病通常与表观遗传机制失调有关。在血液肿瘤的背景下，组蛋白去甲基化酶(lsd1)在大约60％的急性髓系白血病病例中被发现过表达。研究表明，lsd1通过施加髓系成熟阻滞和促进髓系祖细胞增殖来促进白血病的发展和繁殖。鉴于lsd1在调控致癌基因的表达及造血系统生成、红细胞分化过程中发挥的重要作用，lsd1可能成为治疗aml的重要靶标。

3、嘧啶及其衍生物具有广泛生物学和药理活性，比如抗肿瘤、抗焦虑、抗氧化、抗病毒、抗真菌、抗惊厥、抗抑郁和抗菌等。嘧啶作为杂环芳香族体系之一，因其广泛的生物和药理活性而备受关注。迄今为止，已有多种含有嘧啶结构的药物上市。三氮唑具有抑菌、抗病毒、抑制细胞生长等多种生物活性，在生物体内性质稳定，不易被代谢降解和化学降解，耐高温，有极强的抗水解、氧化和还原能力。在药物设计中，三氮唑也可作为连接器，将两个或多个活性基团组装成一个分子，不但保留原有基团的活性，还可能产生协同作用，增加有效活性，降低毒副作用。

4、申请号为202010401690.7的发明专利申请公开了一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-tcp衍生物，其将部分芳环或者芳杂环与三氮唑相连，制备了新型的tcp衍生物，对于lsd1具有较好的抑制作用，同时对胃癌细胞株(mgc-803、sgc-7901)，乳腺癌细胞株(mcf-7)，前列腺癌细胞株(pc-3)具有一定程度的抑制作用。然而，上述现有技术并未证实该化合物对于急性髓系白血病细胞是否有抑制作用，且现有技术也未见报道适于作为急性髓系白血病先导药物开发的化合物结构。

5、因此，如何对上述化合物进行结构改进和科学设计，以开发出对急性髓系白血病细胞具有较好抑制活性的新型化合物，成为本发明亟需解决的技术问题。同时，针对急性髓系白血病细胞进行抑制的新型化合物的开发，对于急性髓系白血病的疾病治疗以及先导药物的研发均具有非常重要的研究意义和潜在应用价值。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物。本发明通过改变芳环、芳杂环以及苯环的结构，得到一类新型的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，其对于lsd1具有较好的抑制活性，尤其是验证后发现该类化合物对急性髓系白血病mv-4-11细胞具有较强的抑制活性，能够作为lsd1抑制剂或抗急性髓系白血病的先导化合物药物进行开发。

2、本发明的第二目的在于提供上述嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物的应用。

3、为实现上述第一目的，本发明采用的技术方案是：

4、一种嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，为式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

5、

6、式(i)中，r1选自中的一种；

7、r2选自h、中的一种；

8、r3为h或f；r4选自h、f、cf3、中的一种；r5为h或f；r6为h或f；其中，r3、r4、r5、r6不同时为h。

9、优选地，所述嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物选自下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：

10、

11、

12、

13、

14、基于提高化合物对lsd1抑制活性以及增强急性髓系白血病细胞的抗增殖作用的考虑，所述嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物选自下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：

15、

16、优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、三氟乙酸盐中的一种。

17、为实现上述第二目的，本发明采用的技术方案是：

18、一种如上所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物的应用，在制备lsd1靶向抑制剂中的应用；或者，在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

19、优选地，所述药物为抑制急性髓系白血病细胞增殖的药物。

20、进一步优选地，所述急性髓系白血病细胞为mv4-11细胞。

21、相较于现有技术，本发明的有益效果在于：

22、本发明提供的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，同时含有嘧啶、三氮唑、环丙胺、氟取代苯基等特征基团。本发明在进行化合物结构设计时，将三氮唑1位苯基替换为嘧啶，同时改变苯环丙胺的苯环氟取代位置或用其他基团替换氟原子，通过上述特征基团的综合结构设计，得到了一种结构新颖的化合物类型。试验证实，本发明提供的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物在酶水平上对lsd1具有纳摩尔级别的抑制作用，表现出对lsd1显著的生物抑制活性，可用于制备靶向抑制lsd1的抑制剂药物，丰富了含有tcp结构的lsd1抑制剂种类，为研发新型的lsd1靶向抑制剂奠定了基础。尤其是，通过进一步将本发明的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物进行急性髓系白血病的抗癌活性研究，发现该类化合物对急性髓系白血病细胞具有较强的抗增殖作用，因此对急性髓系白血病具有较好的治疗作用，显示出良好的药物开发潜力，可作为抗急性髓系白血病的先导药物进行开发。综上可知，本发明通过化合物结构设计和试验验证，能够为急性髓系白血病的治疗提供更多的先导化合物的骨架结构选择，也能够为基于lsd1靶点的抑制剂的研发提供新方向，具有较好的应用前景。

技术特征：

1.一种嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，其特征在于，为式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，其特征在于，所述嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物选自下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求1所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，其特征在于，所述嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物选自下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：

4.根据权利要求1～3任一项所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、三氟乙酸盐中的一种。

5.一种如权利要求1～4任一项所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物的应用，其特征在于，在制备lsd1靶向抑制剂中的应用；或者，在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

6.如权利要求5所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物的应用，其特征在于，所述药物为抑制急性髓系白血病细胞增殖的药物。

7.如权利要求6所述的嘧啶-三氮唑-氟取代苯基环丙胺衍生物的应用，其特征在于，所述急性髓系白血病细胞为mv4-11细胞。

技术总结本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种嘧啶‑三氮唑‑氟取代苯基环丙胺衍生物及其应用。本发明的嘧啶‑三氮唑‑氟取代苯基环丙胺衍生物，为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：试验证实，本发明提供的上述化合物在酶水平上对LSD1具有纳摩尔级别的抑制作用，表现出对LSD1显著的生物抑制活性；尤其是，通过进一步将上述嘧啶‑三氮唑‑氟取代苯基环丙胺衍生物进行急性髓系白血病的抗癌活性研究，发现该类化合物对急性髓系白血病细胞具有较强的抗增殖作用。因此本发明能够为急性髓系白血病的治疗提供更多的先导化合物的骨架结构选择，也能够为基于LSD1靶点的抑制剂的研发提供新方向，具有较好的应用前景。技术研发人员：黄利华,黄明杰受保护的技术使用者：郑州大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13