一种阿哌沙班中间体的制备方法与流程

本申请属于医药，更具体地说，是涉及一种阿哌沙班中间体的制备方法。

背景技术：

1、阿哌沙班主要是用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(vte)事件，是新型口服抗凝药物，是一种新型口服xa因子抑制剂，是一种用于预防和治疗血栓的药品。

2、阿哌沙班是一种白色至微黄色粉末或结晶性粉末，在二氯甲烷中略溶，在甲醇或乙腈中微溶，在水中几乎不溶。其分子式为：c25h25n5 o4，结构式：

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4、而1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮(ⅱ)是制备阿哌沙班的关键中间体，其分子式为c15h17n3 o4，结构式：

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6、目前针对化合物(ⅱ)的制备方法主要是采用化学还原法。

7、专利cn101967145a、cn103626689a中提到以化合物(ⅰ)作为原料与硫化钠在乙醇溶剂中50-60℃下进行加氢还原制备得到化合物(ⅱ)，该方法收率较高，但硫化钠气味大，工艺废水量大，且废水处理时容易释放出大量的有毒气体硫化氢，对大气和人体造成危害，故此法并不适用于大批量生产。

8、

9、在专利cn103709095a中提到同样以化合物(ⅰ)为原料，用二硫化二钠代替硫化钠在乙醇中50-60℃下进行加氢还原制得化合物(ⅱ)，其缺点同样在于气味、废水和对环境的污染。

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11、而在专利wo2016067308a1中，以化合物(ⅰ)为原料，使用钯碳、铂碳、铁粉和锌粉等金属作为还原剂制备化合物(ⅱ)，此方法虽然对环境危害很小，但在工艺生产中，对生产设备要求高，且使用金属作为还原剂时危险性大大提高，且反应后残余的金属残渣难以处理，原料成本也高，故难以使用到工艺生产中。

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13、专利wo2016067308 a1、wo2016035007a2中还提到了使用雷尼镍和水合肼来还原化合物(ⅰ)以制备化合物(ⅱ)，该方法使用的雷尼镍易自燃，存在安全隐患且不易保存，且在燃烧时产生有害气体，且反应杂质较多，收率较低，不适用于工业化生产。而专利cn108503580a中将雷尼镍换成雷尼钴，能成功的减少杂质并提高产率，但雷尼钴的危险性仅略小于雷尼镍，同样存在易燃和不易保存的缺点，且水合肼属于易制爆试剂，在工业化生产中同样存在安全隐患，且其产生的工业废料难以处理，故同样不适用于工业化生产。

14、综上所述，目前用化合物(ⅰ)进行还原生成化合物(ⅱ)的方法中，大多存在安全隐患，且对环境存在极大的污染，各种还原剂的废料大多有毒有害，难以处理。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题为：目前用化合物(ⅰ)进行还原生成化合物(ⅱ)的方法中，大多存在安全隐患，且对环境存在极大的污染，各种还原剂的废料大多有毒有害，难以处理。

2、本发明提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，所述制备方法基于电化学还原法实现，在电化学还原完成后经过提纯得到阿哌沙班中间体，电化学还原法涉及阴极和阳极，其中，阴极电解液包括盐和质量比为1：5～1:50的1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮和水，所述盐在阴极电解液中的浓度为1～10wt％，阳极电解液为酸溶液，酸的浓度为0.1mol/l～2mol/l。

3、作为一种可能的设计，所述盐包括(nh4)2so4、nahso4、mgcl2、na2so4、k2so4、(nh4)2co3、nh4cl、nacl、naoh、koh、na2co3、k2co3、ch3coona以及ch3cook中至少一种。

4、作为一种可能的设计，所述酸包括h2so4、hcl、ch3cooh以及h3po4中至少一种。

5、作为一种可能的设计，所述电化学还原法中电流密度为100ma/dm2～500ma/dm2。

6、作为一种可能的设计，所述电化学还原法中阴极电解液和阳极电解液的温度均为25℃～80℃。

7、作为一种可能的设计，所述电化学还原法的压力为0mpa～0.5mpa。

8、作为一种可能的设计，所述电化学还原法中阴极电解液和阳极电解液的温度均为40℃～60℃。

9、作为一种可能的设计，所述阳极电解液中酸的浓度为0.1-mol/l。

10、作为一种可能的设计，所述电化学还原法中电流密度为150ma/dm2～175ma/dm2。

11、作为一种可能的设计，所述1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮的制备方法包括：

12、向3-氯-5,6-二氢-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮中加入n,n-二甲基甲酰胺和吗啉，升温至回流进行反应，反应结束获得含有1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮的n,n-二甲基甲酰胺溶液；

13、含有1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮的n,n-二甲基甲酰胺溶液冷却后分离固体，对固体进行烘干得到所述1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮。

14、本发明的有益效果为：

15、首次在阿哌沙班中间体1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮合成中采用电解还原方法。首次在温和的电解条件下，由阴极电解产生的活性氢对1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮进行电化学还原，得到1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮，本工艺反应操作简单，产生的副产物少，对环境的污染小，操作简便，适合工业化大生产。

技术特征：

1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法基于电化学还原法实现，在电化学还原完成后经过提纯得到阿哌沙班中间体，电化学还原法涉及阴极和阳极，其中，阴极电解液包括盐和质量比为1:5～1:50的1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮和水，所述盐在阴极电解液中的浓度为1～10wt％，阳极电解液为酸溶液，酸的浓度为0.1mol/l～2mol/l。

2.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述盐包括(nh4)2so4、nahso4、mgcl2、na2so4、k2so4、(nh4)2co3、nh4cl、nacl、naoh、koh、na2co3、k2co3、ch3coona以及ch3cook中至少一种。

3.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述酸包括h2so4、hcl、ch3cooh以及h3po4中至少一种。

4.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述电化学还原法中电流密度为100ma/dm2～500ma/dm2。

5.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述电化学还原法中阴极电解液和阳极电解液的温度均为25℃～80℃。

6.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述电化学还原法的压力为0mpa～0.5mpa。

7.根据权利要求5所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述电化学还原法中阴极电解液和阳极电解液的温度均为40℃～60℃。

8.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述阳极电解液中酸的浓度为0.1-2mol/l。

9.根据权利要求4所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述电化学还原法中电流密度为150ma/dm2～175ma/dm2。

10.根据权利要求1-9任一项所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮的制备方法包括：

技术总结本申请提供了一种阿哌沙班中间体的制备方法，属于医药技术领域，制备方法基于电化学还原法实现，在电化学还原完成后经过提纯得到阿哌沙班中间体，电化学还原法涉及阴极和阳极，其中，阴极电解液包括盐和质量比为1：5～1:50的1‑(4‑硝基苯基)‑5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉)‑2(1H)‑吡啶酮和水，所述盐在阴极电解液中的浓度为0～10wt％，阳极电解液为酸溶液，酸的浓度为0.1mol/L～2mol/L。在温和的电解条件下，由阴极电解产生的活性氢对1‑(4‑硝基苯基)‑5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉)‑2(1H)‑吡啶酮进行电化学还原，制备方法操作简单，副产物少，对环境的污染小，适合工业化大生产。技术研发人员：孙林杰,先世坤,谢冉,殷利科,谈平忠受保护的技术使用者：成都化润药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/4/29