一种α-(杂)芳基醚类化合物的制备方法

本技术属于有机合成，具体涉及一种α-(杂)芳基醚类化合物的制备方法。

背景技术：

1、c(sp3)-h的芳基化反应因其具有高效和原子经济性的优势已经成为有机合成的重要手段，而醚类化合物的直接c(sp3)-h(杂)芳基化反应可以选择性地在氧原子相邻的c上引入(杂)芳基，在有机合成和药物合成中具有很高的应用价值。

2、用于醚的直接α-c(sp3)-芳基化的常规自由基方法涉及交叉脱氢偶联(cdc)和minisci型反应，其通常与氧化剂(通常是过氧化物和过硫酸盐)一起反应，以使得能够通过醚中α-c(sp3)-h键的氢原子转移(hat)选择性形成α-c(sp3)-中心自由基，然后进行芳基化。尽管醚的直接α-c(sp3)-芳基化方法已有许多报道，但这些转化往往需要使用过量的氧化剂、催化剂和高温，具有低官能团耐受性和不令人满意的选择性。特别是，对于不对称的醚，由于醚的氧α-位两个c(sp3)-h键具有相似的反应性，α-位之间的区域选择性官能化仍然具有极大的挑战性。

3、macmillan等报道了通过c(sp3)-h官能化和使用na2s2o8作为hat试剂的minisci反应，醚与缺电子杂芳烃在可见光驱动下直接光氧化还原α-杂芳基化(angew.chem.,int.ed.2015,54,1565-1569)。然而，不对称醚如2-甲基四氢呋喃的区域控制很差(α-位之间的区域选择性仅为约4：1)。同时，singh等人在升高的温度(120℃)下使用k2s2o8的交叉脱氢偶联(cdc)，使醚/烷烃(包括两种不对称醚)和杂芳烃反应，具有更低的区域选择性(1.6：1)(biomol.chem.2015,13,11341-11350)。直到2019年，zhiwei chen等使用2当量昂贵的selectfluor作为hat受体，在铜催化下实现了一种不对称醚(2-甲基四氢呋喃)与1-氯异喹啉之间的高区域选择性反应(org.chem.front.2019,6,1594-1598)。近年来，lambert等报道了在温和的电化学电位和可见光照射下，利用三氨基环丙烯(tac)离子催化异喹啉、烯烃、炔烃、吡唑和嘌呤等官能化试剂，实现了醚(特别是不对称醚)的高区域选择性的c-h官能化反应，但其区域选择性在一定程度上依赖于杂芳基官能化试剂的选择(j.am.chem.soc.2020,142,1698-1703)。因此发现一种通用的、高区域选择性的不对称醚的α-c(sp3)-芳基化反应的策略仍然是非常迫切和需要的。

4、近年来，原子转移，特别是氢原子转移(hat)和卤原子转移(xat)，通过光化学或电化学催化的单电子转移(set)途径功能化c-x和c-h键已经展现为一种有用的合成工具。发明人设想将熵偏好的分子内hat策略与xat机理相结合，能够选择性地形成α-c(sp3)中心的自由基，从而导致不对称醚的高度区域选择性的α-(杂)芳基化，以氰基(杂)芳烃作为芳基化试剂和电子传递介质，通过xat、hat、自由基-自由基偶联和脱氰反应，在一个反应步骤中位点选择性地生成一个c(sp2)-h键和一个c(sp2)-c(sp3)键，进而制备系列α-(杂)芳基醚类化合物(其它参考文献：acs catal.2021,11,82-87；chem.commun.,2018,54,3215--3218；j.am.chem.soc.2014,136,626-629)。

技术实现思路

1、本发明的目的在于开发一种新的制备α-(杂)芳基醚的方法，该方法以氰基(杂)芳烃作为电子传递介质和(杂)芳烃源，通过碘代芳烃介导的1-(邻碘芳基)烷基醚与氰基(杂)芳烃的电还原α-c(sp3)-(杂)芳基化反应来实现。该方法强调了xat和hat过程的顺序驱动电还原远程α-c(sp3)-h芳基化位点选择性，具有温和的条件、简单的操作、广泛的官能团相容性和区域选择性，可以应用于工业合成制备系列所需的α-(杂)芳基醚类化合物。

2、根据本发明提供的一种α-(杂)芳基醚类化合物的制备方法，包括如下步骤：

3、向配备正负电极的干燥的反应器中加入式1所示的1-(邻碘芳基)烷基醚类化合物和式2所示的氰基(杂)芳烃类化合物，电解质和溶剂，然后将反应混合物在室温下，通恒定电流、搅拌和电解反应一段时间，反应完全后，经后处理得到式3所示的α-(杂)芳基醚类化合物；反应式如下：

4、上述反应式中，r1选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

5、r2、r3彼此独立地选自氢、c1-10烷基、c3-20环烷基、c3-20杂环烷基、取代或未取代的c6-20芳基，条件是r2、r3不同时为氢；其中所述取代或未取代的c6-20芳基的取代基选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、

6、x为n或cr4，m表示r4取代基的个数，选自1,2,3,4的整数；各个r4彼此选自氢、卤素、硝基、-cn、c1-6烷基、c1-6烷基-o(c＝o)-、c1-6烷基-o(so2)-、c1-6烷氧基、c6-20芳基、c6-20芳基乙炔基、和/或相邻的两个r4彼此连接形成c5～8的饱和或不饱和环状基团；条件是当x为c r4时，至少一个r4为拉电子基团。

7、优选地，r1、r2选自氢。

8、r3选自c1-6烷基、c3-12环烷基、c3-8杂环烷基、取代或未取代的c6-12芳基；其中所述取代或未取代的c6-12芳基的取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、

9、x为n或cr4，m表示r4取代基的个数，选自1,2,3,4的整数；各个r4彼此选自氢、氟、氯、溴、硝基、-cn、甲基、c1-6烷基-o(c＝o)-、c1-6烷基-o(so2)-、甲氧基、c6-12芳基、c6-12芳基乙炔基、和/或相邻的两个r4彼此连接形成苯环结构；条件是当x为cr4时，至少一个r4为硝基、-cn、c1-6烷基-o(c＝o)-、c1-6烷基-o(so2)-。

10、进一步优选地，r1、r2选自氢。

11、r3选自甲基、乙基、丙基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、金刚烷基、苯基、对甲苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲氧基苯基、对氯苯基、间氯苯基、萘基、

12、x为n或cr4，m表示r4取代基的个数，选自1,2,3,4的整数；各个r4彼此选自氢、氟、氯、溴、硝基、-cn、甲基、甲基-o(c＝o)-、甲基-o(so2)-、甲氧基、苯基、苯乙炔基、和/或相邻的两个r4彼此连接形成苯环结构；条件是当x为cr4时，r4为-cn、甲基-o(c＝o)-或甲基-o(so2)-。

13、根据本发明前述的制备方法，所述电解质选自nbunet3cl、nbunet3br中的一种或两种的混合；优选地，所述电解质为nbunet3cl。

14、根据本发明前述的制备方法，所述溶剂为乙腈、dma、dmf中的一种或几种的混合溶剂；优选地，所述溶剂为乙腈。溶剂的用量可以由反应情况予以常规确定，例如为使式1所示的1-(邻碘芳基)烷基醚类化合物在反应起始液中浓度为0.01～1mol/l。

15、根据本发明前述的制备方法，所述正负电极电极材料构成为zn(+)阳极/玻碳电极rvc(-)阴极、zn(+)阳极/pt(-)阴极、zn(+)阳极/石墨棒(-)阴极中的任意一种；优选地，所述正负电极的电极材料构成为zn(+)阳极/石墨(-)阴极。

16、根据本发明前述的制备方法，所述恒定电流的大小为5-15ma，优选为9ma。

17、根据本发明前述的制备方法，所述电解反应优选在惰性气氛下进行；所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛，优选为氩气气氛。

18、根据本发明前述的制备方法，所述电解反应的反应时间为1～5h，优选地为3h。

19、根据本发明前述的制备方法，所述式1所示的1-(邻碘芳基)烷基醚类化合物和式2所示的氰基(杂)芳烃类化合物，电解质的投料摩尔比为1：(1～3):(2～6)；优选地为1：2：4。

20、根据本发明前述的制备方法，所述的后处理包括如下步骤：将反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，得到式3所示的α-(杂)芳基醚类化合物。

21、较之现有技术，本发明制备α-(杂)芳基醚类化合物的方法具有以下优势：

22、本发明制备方法首次报道了以氰基(杂)芳烃作为电子传递介质和(杂)芳烃源，通过碘代芳烃介导的1-(邻碘芳基)烷基醚与氰基(杂)芳烃的电还原α-c(sp3)-(杂)芳基化反应来实现。该方法强调了xat和hat过程的顺序驱动电还原远程α-c(sp3)-h芳基化位点选择性，具有温和的条件、简单的操作、广泛的官能团相容性和区域选择性，克服了现有技术需要使用高温、强氧化剂、和/或昂贵的金属催化剂(ir)等苛刻的反应条件且选择性差的缺陷，可以应用于工业合成制备系列所需的α-(杂)芳基醚类化合物。