一种2-乙酰基吡啶的制备工艺的制作方法

本发明涉及有机化工中间体制备工艺的，特别涉及一种2-乙酰基吡啶的制备工艺。

背景技术：

1、2-乙酰基吡啶，是一种常用的有机合成中间体，可用于吡啶类生物活性分子和香精的生产，作为有机合成中间体，2-乙酰基吡啶中高活性的酮羰基提供了其在吡啶类有机分子的合成和结构修饰中的灵活性，使其在制备抗病毒抗肿瘤药物、杀虫剂杀菌剂农药、生物活性分子和其他有机化合物方面具有广泛的应用潜力；在香精的生产中，2-乙酰基吡啶具有增加香气以及调配香气的作用，被大量应用于饮料、糖果、肉制品、烘焙食品以及香烟行业的香精添加剂，具有巨大的市场需求量。

2、目前，2-乙酰基吡啶的制备工艺主要有氧化法、格氏法以及克莱森缩合法，其中氧化法是以2-乙基吡啶或乙基吡啶为原料，使用亚硝酸叔丁酯或叔丁酯过氧化氢制备得到，但存在原材料难得，且具有安全隐患的缺点；格氏法是以2-氰基吡啶或吡啶-2-甲酸为原料，与金属有机试剂进行亲核反应后水解制得2-乙酰基吡啶，但存在反应条件苛刻、醚类溶剂安全性差以及成本高昂的缺陷；克莱森缩合法则是以2-吡啶甲酸为原料，经酯化后得到2-吡啶甲酸酯，再与乙酸酯缩合得到2-吡啶甲酰乙酸酯，最后经水解得到2-乙酰基吡啶，该方法相较前两种，原材料成本较低，但存在收率较低、反应速率较慢以及纯度不高的问题，使2-乙酰基吡啶的制备工艺难以实现稳定的工业化生产。

3、专利cn 110790700b公开了一种2-乙酰基吡啶的合成方法，该申请采用2-吡啶甲酸乙酯与乙酸叔丁酯在碱性条件下缩合后再在硫酸溶液中水解制得2-乙酰基吡啶，使叔丁基基团可以更好地离去，具有较高的收率，但并未提及反应速率较慢以及纯度不高的问题，并且该申请直接采用2-吡啶甲酸乙酯作为反应原料，存在成本较高的问题。

4、因此，市面上亟需一种低成本、高反应速率、高收率以及高纯度的2-乙酰基吡啶的制备工艺。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明选择以克莱森缩合法合成2-乙酰基吡啶的工艺路线为基础，并将此工艺的合成步骤及反应条件进行优化解决了2-乙酰基吡啶现有制备工艺中成本较高、反应速率较慢、收率较低以及纯度不高的问题。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

3、本发明一方面提供了一种2-乙酰基吡啶的制备工艺，包括以下步骤：

4、s1、将多氯-2吡啶甲酸置于反应釜中，加入氢氧化钠溶液调节ph＝12-14，于20-40℃进行电解还原反应，加入稀盐酸调节ph＝3-4，经膜分离和蒸发，浓缩，溶剂提取，重结晶后得到2-吡啶甲酸备用；

5、s2、向步骤s1的2-吡啶甲酸中加入甲苯和三乙胺，于60-70℃搅拌10-20min，滴加草酰氯，搅拌2-3h，减压蒸馏得到产物1备用；

6、s3、向步骤s2的产物1中加入亚磷酸二异丙酯、固体碱、无机盐和有机溶剂，于60-70℃搅拌1-2h，加入稀盐酸调节ph＝5-6，分离有机层，洗涤，干燥，减压浓缩得到产物2备用；

7、s4、向步骤s3的产物2中加入冰醋酸、磷酸、催化剂和去离子水，回流反应2-3h，加入氨水调节ph＝7-7.5，乙酸乙酯提取后浓缩即得到2-乙酰基吡啶。

8、优选地，所述2-乙酰基吡啶的制备工艺，包括以下步骤：

9、s1、将多氯-2吡啶甲酸置于电解槽中，加入氢氧化钠溶液调节ph＝13-13.5，于25-30℃进行电解还原反应，加入稀盐酸调节ph＝3-4，经膜分离和三效蒸发装置，浓缩至固态，溶剂提取，重结晶后得到2-吡啶甲酸备用；

10、s2、向步骤s1的2-吡啶甲酸中加入甲苯和三乙胺，于65℃搅拌15min，滴加草酰氯，搅拌2.5h，减压蒸馏得到产物1备用；

11、s3、向步骤s2的产物1中加入亚磷酸二异丙酯、固体碱、无机盐和有机溶剂，于65℃搅拌1.5h，加入稀盐酸调节ph＝5-6，分离有机层，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至得到产物2备用；

12、s4、向步骤s3的产物2中加入冰醋酸、磷酸、催化剂和去离子水，回流反应2-3h，加入氨水调节ph＝7-7.5，乙酸乙酯提取后浓缩即得到2-乙酰基吡啶，

13、其中，步骤s3中，所述无机盐为氯化钙或碘化钙，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸丁酯中的任一种。

14、在本发明的一些实施方案中，步骤s1中所述多氯-2吡啶甲酸为4，5，6-三氯-2吡啶甲酸。

15、本发明对所述4，5，6-三氯-2吡啶甲酸的来源不做特殊限制，可通过市售购买得到，包括但不限于购自辽宁天予化工有限公司。

16、在本发明的一些实施方案中，步骤s1中所述溶剂提取步骤中的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷和丙酮中的任一种。

17、优选地，步骤s1中所述溶剂提取步骤中的溶剂为乙醇。

18、2-吡啶甲酸是制备2-乙酰基吡啶的重要中间体，现有合成方法制备的2-吡啶甲酸的收率较低，且采用原料价格较高，申请人选用多氯-2吡啶甲酸固废为原料生产2-吡啶甲酸，不仅价格低廉、来源广泛，而且解决了多氯-2吡啶甲酸固废处理难度大、对生态环境危害严重的问题。一方面，申请人采取银镍电极的无隔膜型电解槽进行电解还原反应提取2-吡啶甲酸，有利于提高传质效果和电解效率，并且进一步控制电解液的ph和温度，控制ph＝13-13.5使多氯-2吡啶甲酸的羟基化程度下降，从而提高电解反应的转化率，控制温度为25-30℃可以使多氯-2吡啶甲酸的羟基化程度较低的同时多氯-2吡啶甲酸钠盐具有较高的水溶性，从而提高反应速率以及转化率；另一方面，申请人采用成本低、绿色环保的乙醇作为提取溶剂，在保证高纯度的同时使2-乙酰基吡啶的制备工艺具有低成本和绿色环保的特点。

19、在本发明的一些实施方案中，步骤s2中所述2-吡啶甲酸和草酰氯的摩尔比为1：(1-2)。

20、优选地，步骤s2中所述2-吡啶甲酸和草酰氯的摩尔比为1：1.3。

21、申请人在步骤s2酰氯化反应中，通过控制草酰氯的稍过量，使2-吡啶甲酸充分转化，并在加入草酰氯前加入甲苯使2-吡啶甲酸和草酰氯充分接触，有利于加快反应速率。

22、在本发明的一些实施方案中，步骤s3中所述产物1和亚磷酸二异丙酯的摩尔比为1：(1-1.5)。

23、优选地，步骤s3中所述产物1和亚磷酸二异丙酯的摩尔比为1：1.1。

24、申请人选用具有良好抑菌性和碱性的亚磷酸二异丙酯和产物1发生酯化反应，一方面，在2-乙酰基吡啶的制备过程中，可以起到抑菌的作用，防止中间产物被污染；另一方面，亚磷酸二异丙酯的碱性有利于产物2中活泼氢的离去，促进2-乙酰基吡啶的合成，并且还可以吸收反应过程中产生的hcl，促进酯化反应向正向进行，从而提高2-乙酰基吡啶的收率。

25、在本发明的一些实施方案中，步骤s3中所述固体碱为na/sio2。

26、步骤s3中的酯化反应常常需要使用naoh或koh等强碱进行催化，虽然反应速率快，但易乳化，导致反应产物不易分离，申请人选用naoh负载在sio2上的固体碱na/sio2作为催化剂，在naoh提供强碱催化性的同时，sio2提供了高比表面积、高分散性以及优良孔径，使步骤s3的酯化反应具有高速率、高转化率优点的同时具有良好的反应稳定性。

27、在本发明的一些实施方案中，步骤s4中所述产物2和催化剂的质量比为1：(0.1-0.4)。

28、优选地，步骤s4中所述产物2和催化剂的质量比为1：0.25。

29、在本发明的一些实施方案中，步骤s4中所述催化剂的制备方法包括以下步骤：

30、(1)将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、高氯酸和甲醇置于反应容器中，加入nabh4和naoh，搅拌70-90min，加热回流10-15min，冷却至室温，加入氢氧化钠和去离子水，搅拌60-70min，过滤，洗涤，风干后得到混合物1备用；

31、(2)将co(oac)2·4h2o溶于甲醇中，加入步骤(1)得到的混合物1，在55-65℃搅拌30-50min，冷却至室温，过滤，加热至60-70℃，加入naclo4，搅拌10-15min，过滤，洗涤，干燥后得到混合物2备用；

32、(3)取步骤(2)得到的混合物2加入三羟基甲基氨基甲烷和kno3溶液，调节ph＝7.2-8.0后即得催化剂。

33、优选地，步骤s4中所述催化剂的制备方法包括以下步骤：

34、(1)将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、高氯酸和甲醇置于反应容器中，加入nabh4和naoh，搅拌70-90min，加热回流10-15min，冷却至室温，加入氢氧化钠和去离子水，搅拌60-70min，过滤，去离子水洗涤3次，风干12h后得到混合物1备用；

35、(2)将co(oac)2·4h2o溶于甲醇中，加入步骤(1)得到的混合物1，在60℃搅拌40min，冷却至室温，过滤，加热至65℃，加入naclo4，搅拌12min，过滤，用甲醇洗涤3次，干燥24h后得到混合物2备用；

36、(3)取步骤(2)得到的混合物2加入三羟基甲基氨基甲烷和0.1mol/l kno3溶液，滴加0.5mol/l koh溶液和30wt％hno3溶液调节ph＝7.2-8.0后即得催化剂。

37、在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中，混合物1和co(oac)2·4h2o的质量比为1：(0.7-0.9)；步骤(3)中，混合物2和三羟基甲基氨基甲烷的质量比为1：(2-4)。

38、优选地，所述步骤(2)中，混合物1和co(oac)2·4h2o的质量比为1：0.8；步骤(3)中，混合物2和三羟基甲基氨基甲烷的质量比为1：3。

39、申请人选择具有含氮杂环结构的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯为原料，与高氯酸和nabh4在碱性条件下合成混合物1作为配体，并将配体和co(oac)2·4h2o以及三羟基甲基氨基甲烷结合制备得到催化剂，催化剂中co2+与产物2结构中的吡啶环上的n发生强配位作用，形成介稳态的中间体，当介稳态中间体中的水分子受到co2+激化时，被活化的水分子可以进攻产物2分子上带正电的c原子，从而削弱产物2的c-o键，从而引发产物2的水解反应，进而提高2-乙酰基吡啶的反应速率和收率；进一步地，co2+与亚磷酸根发生螯合作用，有利于产物2水解后带有亚磷酸根的剩余物质以沉淀的形式去除，从而提高2-乙酰基吡啶的收率和纯度。

40、本发明另一方面还提供了上述技术方案所述的制备工艺得到的2-乙酰基吡啶，所述2-乙酰基吡啶的收率不小于90％，纯度不小于98.5％。

41、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

42、(1)本发明提供了一种2-乙酰基吡啶的制备工艺，以克莱森缩合法为基础，对合成步骤进行工艺优化，使2-乙酰基吡啶的制备工艺具有低成本、反应速率快、收率高以及纯度高的优点。

43、(2)本发明选用多氯-2吡啶甲酸固废为原料生产2-吡啶甲酸，并通过控制反应条件使2-乙酰基吡啶的制备工艺具有低成本、高反应速率、高收率、高纯度以及绿色环保的特点。

44、(3)本发明在步骤s3的酯化步骤中选择亚磷酸二异丙酯，利用其高抑菌性以及强碱性，使制备得到的2-乙酰基吡啶具有高纯度以及高收率的特点。

45、(4)本发明在步骤s4的水解生成2-乙酰基吡啶的过程中合成了一种以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、co(oac)2·4h2o和三羟基甲基氨基甲烷为主要原料的催化剂，通过物质之间的协同作用，提高了2-乙酰基吡啶的反应速率、收率和纯度。

46、(5)本发明制备工艺得到的2-乙酰基吡啶的收率不小于90％，纯度不小于98.5％。