二甲双胍在制备治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物中的应用

本发明涉及医药，特别是涉及二甲双胍在制备治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物中的应用。

背景技术：

1、单核增生李斯特菌(李斯特菌)是一种革兰氏阳性菌，可在人的肠道内生存，经常隐藏在猪肉、奶酪、牛奶、蔬菜、水果等中，引起食源性感染的暴发。感染的症状通常包括腹泻和炎症反应，甚至可能导致死亡。越来越多的证据表明，组蛋白修饰在细菌病原体李斯特菌的转录重编程中起着重要作用。最近的证据表明，表观遗传修饰是细菌感染事件的关键决定因素。组蛋白乙酰化和去乙酰化是调控许多细胞过程的重要表观遗传机制之一，包括染色质聚合、核小体组装和转录调控。目前，多项研究表明烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)依赖的组蛋白去乙酰化酶sirtuin 2(sirt2)细胞转位介导的h3k18去乙酰化在李斯特菌感染过程中起着关键作用。此外，已有研究表明sirt2在衰老、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症等多种生物学过程和疾病的发生中也起着关键作用。

2、二甲双胍是临床上首选的降低2型糖尿病患者血糖水平的药物，同时也有其他有益的作用，如降低体重和肝脏脂肪含量。越来越多的研究表明，二甲双胍甚至可以延长秀丽隐杆线虫或小鼠模型的寿命等功能。二甲双胍也被描述为在预防细菌性痢疾和炎症反应的重要功能。例如，多项研究表明二甲双胍可缓解右旋糖酐硫酸钠(dss)诱导的结肠炎模型的肠道炎症。但二甲双胍能否预防和治疗致病菌引起的肠道炎症，目前尚不清楚。

技术实现思路

1、鉴于上述状况，本发明的目的是提出二甲双胍在制备治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物中的应用，为开发治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物提供重要的理论和实践意义。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

3、二甲双胍在制备治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物中的应用。

4、其中，二甲双胍通过调节组蛋白去乙酰化酶sirtuin 2在细胞中的重新定位，并特异性抑制其对h3k18ac的去乙酰化酶活性，从而抑制李斯特菌诱导的肠道炎症。

5、其中，二甲双胍通过特异性结合组蛋白去乙酰化酶sirtuin 2的一个辅酶nad+结合袋，直接抑制其nad+依赖的去乙酰化酶活性，从而影响其对h3k18ac的表观遗传调控，以抑制李斯特菌诱导的肠道炎症。

6、1、本申请通过构建李斯特菌感染的小鼠模型进行验证二甲双胍对于治疗其诱导的肠道炎症的效果；

7、2、本申请通过肠道内皮细胞验证二甲双胍在细胞中的功能及机制研究；

8、3、本申请通过体外的生化实验验证二甲双胍能够直接抑制sirt2的去乙酰化酶活性；

9、本申请发现二甲双胍作为治疗糖尿病的一线临床药物，可以有效抑制李斯特菌诱导的小鼠肠道炎症。进一步发现二甲双胍可以调节组蛋白去乙酰化酶sirtuin 2(sirt2)在细胞中的重新定位，并特别抑制其对h3k18ac的去乙酰化酶活性，提示sirt2蛋白可能是二甲双胍的结合靶点之一。本申请的结果进一步证明二甲双胍可以特异性结合sirt2的一个辅酶nad+结合袋，直接抑制其nad+依赖的去乙酰化酶活性，从而影响其对h3k18ac的表观遗传调控。本申请的研究结果为二甲双胍可以作为李斯特菌诱导的肠道炎症的临床特异性治疗提供了实验证据。重要的是，本申请建立了二甲双胍如何特异性调节sirt2蛋白活性的新机制，这进一步为治疗其他sirt2相关疾病，如结核病感染、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症提供了见解。

技术特征：

1.二甲双胍在制备治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物中的应用。

2.权利要求1所述的应用，其特征在于，二甲双胍通过调节组蛋白去乙酰化酶sirtuin2在细胞中的重新定位，并特异性抑制其对h3k18ac的去乙酰化酶活性，从而抑制李斯特菌诱导的肠道炎症。

3.权利要求1所述的应用，其特征在于，二甲双胍通过特异性结合组蛋白去乙酰化酶sirtuin 2的一个辅酶nad+结合袋，直接抑制其nad+依赖的去乙酰化酶活性，从而影响其对h3k18ac的表观遗传调控，以抑制李斯特菌诱导的肠道炎症。

技术总结本申请公开了二甲双胍在制备治疗李斯特菌诱导的肠道炎症的药物中的应用。本申请发现二甲双胍作为治疗糖尿病的一线临床药物，可以有效抑制李斯特菌诱导的小鼠肠道炎症。进一步发现二甲双胍可以调节组蛋白去乙酰化酶sirtuin2(SIRT2)在细胞中的重新定位，并特异性抑制其对H3K18ac的去乙酰化酶活性，提示SIRT2蛋白可能是二甲双胍的结合靶点之一。本申请的结果进一步证明二甲双胍可以特异性结合SIRT2的一个辅酶NAD+结合区域，直接抑制其NAD+依赖的去乙酰化酶活性，从而影响其对H3K18ac的表观遗传调控。本申请的研究结果为二甲双胍可以作为李斯特菌诱导的肠道炎症的临床特异性治疗提供了实验证据。技术研发人员：钟佳宁,张春波,彭维杰,江峰,翟昭,黄犇犇受保护的技术使用者：赣南医学院技术研发日：技术公布日：2024/8/1