半胱胺和/或胱胺前药

发明领域本文公开了半胱胺前药、由其制成的药物组合物及其方法，所述方法包括治疗受试者中可受益于半胱胺的一种或多种生物保护作用的任何疾病或障碍，所述生物保护作用包括、但不限于胱氨酸的结合、减少氧化性应激、增加脂联素水平和/或增加脑衍生的神经营养因子。这样的疾病和障碍的例子包括、但不限于胱氨酸病和脂肪肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

背景技术：

1、半胱氨酸是一种常见的氨基酸，其在人体内主要以其氧化形式胱氨酸存在。半胱氨酸对于强效抗氧化剂谷胱甘肽的产生至关重要。不幸的是，细胞对半胱氨酸(主要是胱氨酸)的摄取受速率限制。许多病症与氧化性应激有关，包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)和一些神经变性障碍。胱胺是半胱胺的二聚氧化形式。已经证实半胱胺会逆转与nash相关的肝脏炎症。在肾病性胱氨酸病中会发生异常的溶酶体内胱氨酸沉积，从而导致器官衰竭。半胱胺会减少胱氨酸积累，并因此改善这些患者中的预后。但是，这种药物与胃肠道症状、口臭和狐臭等副作用有关，并且在血浆半胱胺水平(cmax)较高时更可能发生。

技术实现思路

1、半胱胺是治疗肾病性胱氨酸病的一种公认方法，但与副作用相关。它作为半胱胺酒石酸氢盐商购得到，并且作为每6小时1次(q6h)立即释放制剂(cystagon)和每12小时1次(q12h)延迟释放制剂施用。这两种制剂都与不良作用相关，但的不良作用更小。后者需要每天摄入大量的丸剂。目前尚无公认的且商购可得的nash药物疗法。胱胺不可商购得到用于治疗任何医学障碍。

2、在某些实施方案中，本公开内容的化合物是与半胱氨酸结合的半胱胺的前药。半胱胺-半胱氨酸可以被视为“相互前药”，使得每个部分(半胱胺或半胱氨酸)具有生物活性。半胱胺是一种公认的抗氧化剂，但尚未在商业上批准用于与增加的氧化性应激相关的病症。半胱胺的不良作用与较高的cmax(即较高的血浆浓度)相关。本公开内容的化合物在细胞内递送半胱胺和半胱氨酸，其中前药在细胞内被还原为半胱胺。半胱胺是一种抗氧化剂，并且半胱氨酸对于人体最重要的抗氧化剂谷胱甘肽的生成至关重要。胱氨酸的细胞内摄取受到速率限制，并且因此这通常会控制半胱氨酸的可用性。本公开内容的化合物通过被动扩散和/或不同的运输途径(包括硫化物、二硫化物和混合的二硫化物的通道)进入细胞。在胱胺存在的情况下，每种胱胺化合物产生两个半胱胺分子，与半胱胺酒石酸氢盐相比，可以递送相对小剂量的化合物。在本公开内容中描述的某些化合物除了递送半胱胺之外，在前药活化后，还会将半胱氨酸分子或相关的化合物递送至细胞内，这将促进谷胱甘肽的产生。

3、在一个特定实施方案中，本公开内容提供了具有式i的结构的化合物：

4、

5、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

6、y1-y8各自独立地选自h或d；且r选自h或乙酰基基团。在另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约10％的氘富集。在又另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约50％的氘富集。在另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约90％的氘富集。在另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约98％的氘富集。在一个特定实施方案中，所述化合物具有式i(a)的结构式：

7、

8、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

9、y1-y8各自独立地选自h或d。在另一个实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构式：

10、

11、

12、

13、

14、

15、

16、或前述任一种的药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：

17、

18、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐具有式i(b)的结构：

19、

20、其中，y1-y8各自独立地选自h或d；且x是药学上可接受的抗衡离子。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的抗衡离子是酒石酸氢盐离子或氯离子。在另一个实施方案中，所述化合物具有以下结构:

21、

22、在又另一个实施方案中，所述化合物具有式i(c)的结构：

23、

24、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

25、y1-y8各自独立地选自h或d；且ac表示乙酰基基团。在另一个实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构式：

26、

27、

28、

29、

30、

31、

32、或其药学上可接受的盐或前药。在一个特定实施方案中，所述药学上可接受的盐具有式i(d)的结构：

33、

34、其中，y1-y8各自独立地选自h或d；ac是乙酰基基团；且x是药学上可接受的抗衡离子。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的抗衡离子是酒石酸氢盐离子或氯离子。在又另一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：

35、

36、或

37、

38、在另一个实施方案中，所述化合物具有式iii(a)的结构式：

39、

40、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

41、y1-y4各自独立地选自h或d；且

42、r3选自(c1-c6)烷基。在另一个实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构式：

43、

44、或前述任一种的药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3是(c1-c6)烷基。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐具有式iii(b)的结构：

45、

46、其中，y1-y4各自独立地选自h或d；

47、r3是(c1-c6)烷基；且x是药学上可接受的抗衡离子。在另一个实施方案中，所述化合物具有式iii(c)的结构：

48、

49、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

50、y1-y4各自独立地选自h或d；且r3是(c1-c6)烷基。在另一个实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构式：

51、

52、

53、

54、或其药学上可接受的盐或前药，其中r3是(c1-c6)烷基。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的盐具有式iii(d)的结构：

55、

56、其中，y1-y4各自独立地选自h或d；

57、r3是(c1-c6)烷基；且x是药学上可接受的抗衡离子。在一个特定实施方案中，所述化合物具有式iv的结构：

58、

59、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

60、y1-y4和y9-y16各自独立地选自h或d；且

61、r1选自h或乙酰基基团。在另一个实施方案中，所述化合物具有式v的结构：

62、

63、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

64、y1-y4和y9-y16各自独立地选自h或d；

65、r1选自h或乙酰基基团；且

66、r5是(c1-c6)烷基。

67、本公开内容还提供了式vi的化合物：

68、

69、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

70、y1-y4各自独立地选自h或d；且r是具有1至20个碳原子的直链或支链脂族基团(饱和的或不饱和的)或芳族基团(取代的或非取代的)。在另一个实施方案中，y1-y4中的至少一个独立地具有不低于约10％的氘富集。在又另一个实施方案中，y1-y4中的至少一个独立地具有不低于约50％的氘富集。在另一个实施方案中，y1-y4中的至少一个独立地具有不低于约90％的氘富集。在另一个实施方案中，y1-y4中的至少一个独立地具有不低于约98％的氘富集。在一个实施方案中，所述化合物包含式vi(a)：

71、

72、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：y1-y8各自独立地选自h或d；且n是2-6(例如，2、3、4、5或6)。在另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约10％的氘富集。在又另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约50％的氘富集。在另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约90％的氘富集。在另一个实施方案中，y1-y8中的至少一个独立地具有不低于约98％的氘富集。在再另一个实施方案中，式vi的化合物选自：

73、在一个特定实施方案中，本公开内容还提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或粘合剂。在另一个实施方案中，将所述药物组合物配制用于口服递送。在另一个实施方案中，所述组合物呈颗粒、片剂、胶囊剂或囊片的形式。在另一个实施方案中，将所述药物组合物配制用于延迟释放。在又另一个实施方案中，所述药物组合物包含肠溶包衣。

74、在一个特定实施方案中，本公开内容进一步提供了一种治疗受试者的方法，所述受试者遭受选自胱氨酸病、脂肪肝疾病、肝硬化、嗜酸性粒细胞性疾病或障碍和亨廷顿病的疾病或障碍，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或本公开内容的药物组合物。在另一个实施方案中，所述受试者遭受胱氨酸病。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是脂肪肝疾病。在另一个实施方案中，所述脂肪肝疾病选自非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、由肝炎引起的脂肪肝疾病、由肥胖引起的脂肪肝疾病、由糖尿病引起的脂肪肝疾病、由胰岛素抗性引起的脂肪肝疾病、由高甘油三酯血症、无β脂蛋白血症、糖原贮积病、韦-克二氏病、沃尔曼病、妊娠时急性脂肪肝和脂质营养不良引起的脂肪肝疾病。在一个特定实施方案中，所述脂肪肝疾病是非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括测量选自以下的肝功能的一种或多种标志物：丙氨酸氨基转移酶(alt)、碱性磷酸酶(alp)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)、γ-谷氨酰基转肽酶(ggt)和甘油三酯。在又另一个实施方案中，约60-150单位/升的alt水平指示脂肪肝疾病且其中所述化合物改善alt水平。在又另一个实施方案中，约150-250单位/升的alp水平指示脂肪肝疾病且其中所述化合物改善alp水平。在又另一个实施方案中，约40-100单位/升的ast水平指示脂肪肝疾病且其中所述化合物改善ast水平。在又另一个实施方案中，50-100单位/升的ggt水平指示脂肪肝疾病且其中所述化合物改善ggt水平。在一个实施方案中，所述肝疾病或障碍选自具有儿科2型模式的nafld、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、慢性药物毒性、胆道闭锁、特发性新生儿肝炎综合征。

75、在一个特定实施方案中，本公开内容提供了一种减少与非酒精性脂肪肝疾病(nafld)相关的肝脏中的纤维化或脂肪含量或脂肪积累的方法，所述方法包括施用本文公开的化合物或本公开内容的药物组合物。在进一步的实施方案中，所述nalfd包括nash。