作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物的制作方法

本发明涉及新颖的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其为血小板活化因子受体拮抗剂。另外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物及组合以及其在用于治疗可受拮抗血小板活化因子受体影响的疾病的方法中的用途。特别是，本发明的药物组合物适合于防治和/或治疗眼部疾病、过敏及炎症相关的病状及疾病，特别为干性及湿性年龄相关的黄斑部变性、地图样萎缩(geographic atrophy)、荨麻疹及nash。

背景技术：

1、血小板活化因子(platelet activating factor；paf)为醚-磷脂及已知的最强效脂质介体。paf为组成性合成或在多种细胞，如血小板、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及内皮细胞的特定刺激下合成。paf、paf样脂质(pafll)及一些氧化磷脂为paf受体(pafr)(一种g蛋白偶联受体)的结构定义配位体。pafr对免疫、止血及炎性系统的特定靶细胞具有限制性表达。paf的信号传导功能主要与基本上所有器官中的急性及慢性炎症相关。

2、paf被认为在许多炎性病症中起作用且可在眼部疾病、心血管疾病、癌症、神经及神经退化性病症、肾病、肝病及过敏中具有许多影响。因此，例如经由pafr拮抗剂抑制pafr活化被视为适用于治疗广泛范围的可受拮抗例如如上文及下文所提及的pafr影响的病症；特别是，pafr拮抗剂应适用于预防或治疗眼部疾病，例如干性或湿性年龄相关的黄斑部变性及地图样萎缩，或过敏及炎症相关病症，例如荨麻疹及非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；nash)。

3、适合于治疗用途的pafr拮抗剂应强力地且伴以高选择性结合于pafr。其应由胃肠道充分吸收，具足够的代谢稳定性且具有有利的药物动力学特性。其应无毒且展现无副作用或少数副作用。

4、低分子量pafr拮抗剂为本领域已知的，例如weber等人(med.res.rev.1989,9,181-218)、miyazawa等人(chem.pharm.bull.1991,39,3215-3220)及summers等人(curr.pharm.des.1995,1,161-190)在ep0194416a1、ep0254245a1、ep0368175a1及ep0480455a1中描述的化合物。已报导如其中所公开的噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepine)类别的化合物在酸性溶液中经历水解降解(例如，gallo等人,j.heterocyclic chem.1988,25,867-869；legouin等人,j.heterocyclic chem.2000,37,127-129)。

5、适用于合成及表征所述化合物及相关化合物的其他方法公开于ep0388789a1、sung等人(archiv der pharmazie 1996,329,291-300)、fier等人(org.lett.2017,19,1454-1457)、brenna等人(green chem.2017,19,5122-5130)、filippakopoulos等人(nature 2010,468,1067-1073)、syeda等人(tetrahedron lett.2015,56,3454-3457)及yeo等人(br.j.clin.pharmacol.2004,57,687-688)中。

技术实现思路

1、在第一方面中，本发明涉及一种式(i)化合物

2、

3、其中

4、r1选自由任选经1至3个f取代的c1-4烷基及c3-4环烷基组成的r1-g1；

5、n选自由0、1、2及3组成的n-g1；

6、r2独立地选自r2-g1，其由f、cl、br、i、任选经1至3个f取代或任选经1个-cn、1个oh或1个o-c1-4烷基取代的c1-4烷基组成，进一步由c3-4环烷基、-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、nh2、oh、任选经1至3个f取代的-o-c1-4烷基组成，及由其中r＝0、1或2的-s(o)r-c1-4烷基组成；

7、r3选自由h及任选经1至5个f取代的c1-4烷基组成的r3-g1；及

8、r4选自由以下c1-6烷基组成的r4-g1a：

9、任选经1至3个f取代且任选经1至2个独立地选自以下的取代基取代：-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、c1-3烷基-co-nh-、c1-3烷基-s(＝o)2-nh-、oh，及任选经1至3个f取代的-o-c1-3烷基；

10、或

11、r4选自由-c0-3亚烷基-c3-10环烷基及-c0-3亚烷基-c3-10杂环基组成的r4-g1b，其中该亚烷基任选经1至2个选自f及ch3的取代基取代，

12、其中该亚烷基的1个>ch2基团任选经的部分置换，

13、其中该环烷基及该杂环基为饱和单环或双环系统，

14、其中该杂环基含有1至2个独立地选自以下的环成员：n、nh、>n(c1-4烷基)、>nco(c1-4烷基)、>ncoo(c1-4烷基)、>ns(＝o)2(c1-4烷基)、>n-苯基、>n-吡啶基、>n-嘧啶基及o，及任选含有1个选自>c＝o、其中r＝0、1或2的>s(＝o)r的环成员，

15、其限制条件为该杂环基的环成员之间不含除n-n、n-o及n-s(＝o)r＝1,2以外的任何杂原子-杂原子键，及

16、其中该环烷基及该杂环基任选经1至2个f取代，及任选经1至2个独立地选自cl、-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、oh、任选经1至3个f取代的-o-c1-3烷基，选自>s(＝o)2-c1-4烷基及任选经1至3个f取代或经1个选自-cn、oh、-o-c1-4烷基的取代基取代的c1-4烷基；

17、或

18、r4选自由-c0-3亚烷基-苯基及-c0-3亚烷基-杂芳基组成的r4-g1c

19、其中该亚烷基任选经1至2个选自f及ch3的取代基取代，

20、其中该亚烷基的1个>ch2基团任选经的部分或的部分置换，或其中该亚烷基的1个-ch2-ch2-基团任选经的部分或的部分置换，其中该杂芳基为含有1个选自n、nh、o及s的环成员且任选进一步含有1至2个环成员n的5元单环，或含有1至2个环成员n的6元单环，及

21、其中该苯基及该杂芳基任选经1至3个独立地选自f、cl、br、c3-4环烷基、-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、-nhco-c1-4烷基、-nhs(＝o)2-c1-4烷基、其中r＝0、1或2的-s(＝o)r-c1-4烷基，选自任选经1至3个f取代的-o-c1-4烷基，及选自任选经1至3个f取代或经1个选自-cn、oh及-o-c1-4烷基的取代基取代的c1-4烷基；

22、或

23、r4选自由7元至12元稠合双环芳基、杂芳基或杂环基组成的r4-g1d

24、其中该双环芳基、杂芳基或杂环基由以下组成：

25、一个非芳族环，其连接至式(i)中的酰胺n原子且任选含有1至2个独立地选自以下的环成员：>n-、>nh、>n(c1-4烷基)、>n(co-c1-3烷基)、>n(s(＝o)2-c1-3烷基)及o，及任选含有1个选自c＝o及其中r＝0、1或2的s(＝o)r的环成员，

26、及由以下组成：

27、一个选自苯基、吡咯、呋喃及噻吩的芳族环，在其中的各者中，1至2个ch环成员任选经n置换，

28、其中该双环芳基、杂芳基或杂环基任选经1至4个f取代，

29、任选经1至4个任选经1至4个f取代的c1-3烷基取代，及

30、任选经1至2个选自由以下组成的组的取代基取代：cl、-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、ho-c1-3亚烷基-、c1-3烷基-o-c1-3亚烷基-、nh2、c1-3烷基-co-nh-、c1-3烷基-s(＝o)2-nh-、oh，及任选经1至3个f取代的c1-3烷基-o-；

31、或

32、r3及r4选自r3/4-g1a，其中r3及r4与其所连接的酰胺n原子一起形成饱和3元至8元单环杂环基

33、任选进一步含有1至2个独立地选自以下的环成员：>nh、>n(c1-4烷基)、>n(co-c1-3烷基)、>n(s(＝o)2-c1-3烷基)及o，及

34、任选含有1个选自>c＝o及其中r＝0、1或2的>s(＝o)r的环成员，

35、其限制条件为该杂环基的环成员之间不含除n-n、n-o及n-s(＝o)r＝1,2以外的任何杂原子-杂原子键，

36、其中该杂环基任选经1至4个f取代，

37、任选经1至4个任选经1至3个f取代的c1-3烷基取代，及

38、任选经1至2个选自以下的取代基取代：cl、-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、ho-c1-3亚烷基-、c1-3烷基-o-c1-3亚烷基-、c1-3烷基-co-nh-、c1-3烷基-s(＝o)2-nh-、oh，及任选经1至3个f取代的c1-3烷基-o-；

39、或

40、r3及r4选自r3/4-g1b，其中r3及r4与其所连接的酰胺n原子一起形成饱和5元至12元双环杂环基

41、任选进一步含有1至3个独立地选自以下的环成员：>n-、>nh、>n(c1-4烷基)、>n(co-c1-3烷基)、>n(s(＝o)2-c1-3烷基)及o，及

42、任选含有1个选自>c＝o及其中r＝0、1或2的>s(＝o)r的环成员，

43、其限制条件为该杂环基的环成员之间不含除n-n、n-o及n-s(＝o)r＝1,2以外的任何杂原子-杂原子键

44、其中该杂环基任选经1至6个f取代，

45、任选经1至4个任选经1至3个f取代的c1-3烷基取代，及

46、任选经1至2个选自以下的取代基取代：cl、-cn、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-cooh、-coo-c1-4烷基、ho-c1-3亚烷基-、c1-3烷基-o-c1-3亚烷基-、c1-3烷基-co-nh-、c1-3烷基-s(＝o)2-nh-、oh及c1-3烷基-o-；

47、其中，在上文所提及的任何定义中且若未另外规定，任何烷基或亚烷基可为直链或分支链，

48、其异构体、立体异构体、互变异构体、代谢物、前体药物、溶剂合物、水合物、共晶体及盐，特别是其药学上可接受的盐，或其组合。

49、在第二方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含一种或多种如上文或下文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，任选连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。

50、在第三方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含一种或多种如上文或下文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种额外治疗剂，任选连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。

51、在第四方面中，本发明涉及一种如上文或下文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。

52、在第五方面中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的受到拮抗血小板活化因子受体影响的疾病或病状的方法，该方法包含向该患者施用一种或多种如上文或下文所定义的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。

53、另外，本发明涉及一种或多种如上文或下文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗可受拮抗血小板活化因子受体影响的疾病或病状的药剂。

54、此外，本发明涉及一种如上文或下文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的患者的可受拮抗血小板活化因子受体影响的疾病或病状的方法中。

55、对于本领域技术人员，本发明的其他方面将直接自前述及以下描述以及实施方案而变得显而易见。

56、一般术语及定义

57、本文中未具体定义的术语应给出将由本领域技术人员鉴于本发明及上下文对其给出的含义。然而，除非相反规定，否则如本说明书中所使用，以下术语具有指定的含义且将遵守以下惯例。

58、术语“一种或多种根据本发明的化合物(compound(s)according to thisinvention)”、“一种或多种式(i)化合物(compound(s)of formula(i))”、“一种或多种本发明化合物(compound(s)of the invention)”及其类似者表示根据本发明的式(i)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐(特别为其药学上可接受的盐)，及此类化合物的溶剂合物、水合物及共晶体，包括此类互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物、水合物及共晶体。

59、此外，除非特定规定，否则在整个说明书及随附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、e/z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的个别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物，或其中存在此类异构体及对映异构体之前述形式中的任一者的混合物，以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶合物(诸如水合物，包括游离化合物的溶合物或化合物的盐的溶合物)。

60、词组“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

61、如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸性盐或碱性盐而改质。药学上可接受的盐的实施方案包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱性盐或有机盐；及其类似者。

62、举例而言，此类盐包括来自以下的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸(gentisic acid)、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。

63、本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足够量的于水中或于有机稀释剂中的适当碱或酸反应来制备，该有机稀释剂诸如醚、etoac、etoh、异丙醇或mecn，或其混合物。

64、例如适用于纯化或分离本发明化合物的除上述那些酸外的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)亦构成本发明的一部分。

65、在本发明的化合物以化学名称及化学式形式描绘的情况下，若有任何不一致，则应以化学式为准。

66、在下文所定义的基团(group)、基团(radical)或部分中，通常在基团之前指定碳原子数目，例如c1-6烷基意为具有1至6个碳原子的烷基(alkyl group)或烷基(alkylradical)。

67、可在子式中使用星号来指示连接至如所定义的核心分子的键。举例而言，在子式中超过一个连接点(亦即超过一个星号)的情况下，星号可由核心分子的连接部分的加括号标识进一步指定。

68、取代基原子的记数始于最接近核心或连接有取代基的基团的原子。

69、举例而言，术语“3-羧丙基-”表示以下取代基：

70、

71、其中羧基连接至丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”表示以下基团：

72、

73、如本文中所使用，术语“经取代”意为指定原子上的一个或多个氢经选自取代基的限定基团的化学基团置换，其限制条件为不超过指定原子的正常价态，且取代产生可接受的稳定化合物。同样，术语“经取代”可结合化学部分而非单一原子使用，例如“经取代的烷基”、“经取代的芳基”或其类似者。

74、在基团的定义中，术语“其中各x、y及z基团任选经取代”及其类似者表示各基团x、各基团y及各基团z各自作为独立基团或各自作为组成基团的部分可如所定义经取代。举例而言，定义“rex表示h、c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷基-c3-6亚环亚环烷基-或c1-3烷基-o-，其中各烷基任选经一个或多个lex取代。”或其类似者意为在包含术语烷基之前述基团中的各者中，亦即在基团c1-3烷基、c1-3烷基-c3-6亚环亚环烷基-及c1-3烷基-o-中的各者中，烷基部分可如所定义经lex取代。

75、单独或与另一基团组合的术语“c1-n烷基”(其中n为大于1的整数)表示具有1至n个碳原子的非环状、饱和、直链或分支链烃基。举例而言，术语c1-5烷基包括h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。

76、单独或与另一基团组合的术语“c1-n亚烷基”(其中n为大于1的整数)表示具有1至n个碳原子的非环状、饱和、直链或分支链二价烷基。举例而言，术语c1-4亚烷基包括-ch2-、-ch2-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-、-c(ch3)2-、-ch(ch2ch3)-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch(ch3)-、-ch(ch3)-ch2-ch2-、-ch2-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、-c(ch3)2-ch2-、-ch(ch3)-ch(ch3)-、-ch2-ch(ch2ch3)-、-ch(ch2ch3)-ch2-、-ch(ch2ch2ch3)-、-ch(ch(ch3))2-及-c(ch3)(ch2ch3)-。

77、单独或与另一基团组合的术语“c3-n环烷基”(其中n为大于3的整数)表示具有3至n个碳原子的环状、饱和、非分支链烃基。环状基团可为单环、双环、三环或螺环，最佳为单环。此类环烷基的实施方案包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二基、双环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基等。

78、术语“杂环基”意为任选包含芳族环的饱和或不饱和单环或多环环系，其含有一个或多个选自n、o或其中r＝0、1或2的s(o)r的杂原子，由3至14个环原子组成，其中杂原子中无一者为芳族环的一部分。术语“杂环基”意欲包括所有可能的异构形式。

79、因此，术语“杂环基”包括以下例示性结构；当各形式任选经由共价键连接至任何原子时其不描绘为基团，只要维持适当价态即可：

80、

81、

82、

83、如本文中所使用，单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其任选进一步稠合至为芳族、饱和或不饱和的第二五元或六元碳环基。芳基包括(但不限于)苯基、二氢茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。

84、术语“杂芳基”意为包含至少一个芳族环的单环或多环环系，其含有一个或多个选自n、o或其中r＝0、1或2的s(o)r的杂原子，由5至14个环原子组成，其中杂原子中的至少一者为芳族环的一部分。术语“杂芳基”意欲包括所有可能的异构形式。

85、因此，术语“杂芳基”包括以下例示性结构；当各形式任选经由共价键连接至任何原子时其不描绘为基团，只要维持适当价态即可：

86、

87、术语“双环系”意为由包括螺环、稠合及桥接环系的2个接合环状子结构组成的基团。

88、许多上文所给出的术语可反复用于定义式或基团，且在各情况下彼此独立地具有上文所给出的含义中之一者。

89、如本文中所使用，术语“治疗(treatment/treating)”涵盖治疗性(亦即治愈性和/或姑息性)治疗及预防性(亦即防治性)治疗两者。

90、治疗性治疗是指治疗已罹患呈明显、急性或慢性形式的所述病状中之一或多者的患者。治疗性治疗可为对症治疗以减轻特定适应症的症状，或为病因治疗以逆转或部分逆转适应症的病状或阻止或减缓疾病的进展。

91、预防性治疗(“预防”)是指在疾病的临床发作之前治疗处于罹患所述病状中之一或多者的风险下的患者以便降低该风险。

92、术语“治疗(treatment/treating)”包括施用一种或多种活性化合物以便预防或延迟症状或并发症的发作且预防或延迟疾病、病状或病症的发展，和/或以便消除或控制疾病、病状或病症，以及缓解与疾病、病状或病症相关的症状或并发症。

93、当本发明提及需要治疗的患者时，其主要地关于哺乳动物(特别地人类)中的治疗。

94、术语“治疗有效量”意为本发明的化合物(i)治疗或预防特定疾病或病状，(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病状的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病或病状的一种或多种症状发作的量。