吡唑并嘧啶衍生物及作为活性成分含有其的抗癌用药物组合物的制作方法

本发明涉及一种新型用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及用于预防或改善肿瘤的保健食品组合物，所述药物组合物作为活性成分含有ttk抑制剂的吡唑并嘧啶化合物、或其药学上可接受的盐，所述保健食品组合物作为活性成分含有所述吡唑并嘧啶化合物。

背景技术：

1、用于癌症治疗的治疗剂包括紫杉烷及长春花生物碱，其通过作用于微管来稳定化或去稳定化微管结构。它们通过破坏正常的有丝分裂过程中的纺锤体作用来阻止正确的染色体附着，并且诱导有丝分裂停滞。这种停滞由纺锤体组装检查点强制执行，并通过防止姐妹染色单体的分离来形成两个子细胞(daughter cell)。有丝分裂的延长的停滞使细胞以没有细胞质分裂的方式发生有丝分裂终止(mitotic exit)，或者引起有丝分裂灾难(mitotic catastrophe)，从而最终导致细胞凋亡。

2、虽然有丝分裂剂广泛用于治疗实体瘤，但是因为与这些制剂相关的副作用及多种类型的肿瘤对现有治疗方法产生的耐受性，对于癌症治疗需要开发一种新的药物组合物。

3、参与纺锤体组装检查点的基因在正常发育过程中的作用及其在癌症等疾病中的潜在作用已得到广泛研究(weaver ba et al.,；musacchio a et al.,)。多种成分在有丝分裂过程中磷酸化，其中一些是激酶，而这些激酶之一有双特异性激酶ttk。ttk表达作为能够在多种癌细胞株及肿瘤类型中所观察到的过表达，与高度增殖的细胞及组织相关，并且在多个物种中，ttk的沉默(silencing)响应于在纺锤体组装检查点信号(signaling)中指向必要功能的纺锤体毒，使细胞不执行有丝分裂停滞(abrieu a et al.,；stucke,vm etal.,)。

4、这种发现启示了ttk的药理学抑制剂及纺锤体组装检查点的其他成分在治疗实体瘤(如癌症(carcinoma)及肉瘤)及增殖性疾病(包括白血病及淋巴恶性肿瘤)方面具有治疗价值。另外，ttk抑制剂可用于不受抑制的细胞增殖相关的其他疾患的治疗。

5、ttk/mps1及双特异性蛋白激酶(dual specificity protein kinase)作为一种有丝分裂的主调控因子(master regulator)，其表达在多种患者的肿瘤中增加，因此ttk抑制剂作为抗癌剂的潜力正在从多个方面积极进行着检讨。

6、在这种背景下，本发明的发明人通过板试验(panel assay)来测定抑制多种激酶(kinase)活性的程度，并确定了在三阴性乳腺癌及大肠癌细胞中的pttk表达抑制。由此，通过确定新型结构的吡唑并嘧啶骨架的化合物完成了本发明，所述化合物能够强烈地抑制ttk并具有优异的激酶选择性。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明的目的在于，提供一种新型结构的吡唑并嘧啶骨架的化合物，所述化合物强烈地抑制ttk，并且对ttk具有优异的选择性。

3、用于解决问题的手段

4、本发明涉及一种化合物，所述化合物为由吡唑并嘧啶衍生物组成的以下[化学式1]、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

5、[化学式1]

6、

7、在所述化学式中，

8、r1为取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的5至12个原子的杂芳基、或者取代或未取代的5至12个原子的杂环烷基，

9、所述取代的芳基、杂芳基或者杂环烷基的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c(＝o)、氨基甲酰基、c1-c6烷氨基酮、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基甲酰胺基或c3-c6环烷基氨基酮取代；

10、r2为取代或未取代的-nh-(c6-c12)芳基、取代或未取代的-nh-(c3-c6)环烷基、取代或未取代的-nh-(c3-c6)杂环烷基、或者-nh-(chch2)m-(c3-c6)杂环烷基(m为0、1或2的整数)，

11、所述取代的芳基、环烷基或者杂环烷基的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或者卤代c1-c6烷氧基取代；

12、r3为取代或未取代的-nh-(c6-c12)芳基或者取代或未取代的-nh-(c3-c6)环烷基，

13、所述取代的芳基或者环烷基的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的三唑、c1-c6烷氨基酮、取代或未取代的-c(＝o)-吗啉、取代或未取代的-c(＝o)-哌嗪或者取代或未取代的-c(＝o)nh-哌啶取代，

14、所述取代的吗啉、哌嗪、三唑、-c(＝o)-吗啉、-c(＝o)-哌嗪或者-c(＝o)nh-哌啶的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代。

15、另外，本发明涉及一种化合物，所述化合物为以下[化学式2-1]、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

16、[化学式2-1]

17、

18、在所述化学式中，

19、r1为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的三唑、取代或未取代的恶二唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的1,3,4-恶二唑酮、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、或者取代或未取代的苯并恶唑，

20、所述取代的吡啶、吡唑、咪唑、呋喃、噻唑、嘧啶、三唑、恶二唑、恶唑、异恶唑、苯并咪唑、吲唑、苯并恶唑、1,3,4-恶二唑酮、苯并咪唑、吲唑或者苯并恶唑的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c(＝o)、氨基甲酰基、c1-c6烷氨基酮、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基甲酰胺基或者c3-c6环烷基氨基酮取代；

21、r4被氢或c1-c6烷基取代；

22、取代；

23、a被nh取代；

24、b被o、s或ch2取代；

25、d被o或nr4取代；

26、m为0、1或2的整数；

27、n为0或1的整数。

28、另外，本发明涉及一种化合物，所述化合物为以下[化学式2-2]、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

29、[化学式2-2]

30、

31、在所述化学式中，

32、r1为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的三唑、取代或未取代的恶二唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的1,3,4-恶二唑酮、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、或者取代或未取代的苯并恶唑，

33、所述取代的吡啶、吡唑、咪唑、呋喃、噻唑、嘧啶、三唑、恶二唑、恶唑、异恶唑、苯并咪唑、吲唑、苯并恶唑、1,3,4-恶二唑酮、苯并咪唑、吲唑或者苯并恶唑的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c(＝o)、氨基甲酰基、c1-c6烷氨基酮、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基甲酰胺基或者c3-c6环烷基氨基酮取代；

34、r4被氢或c1-c6烷基取代；

35、e被-nhr4、取代；

36、d被o或nr4取代；

37、m为0、1或2的整数；

38、n为0或1的整数。

39、另外，本发明涉及一种化合物，所述化合物为以下[化学式3-1]、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

40、[化学式3-1]

41、

42、在所述化学式中，

43、r1为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的三唑、取代或未取代的恶二唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的1,3,4-恶二唑酮、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、或者取代或未取代的苯并恶唑，

44、所述取代的吡啶、吡唑、咪唑、呋喃、噻唑、嘧啶、三唑、恶二唑、恶唑、异恶唑、苯并咪唑、吲唑、苯并恶唑、1,3,4-恶二唑酮、苯并咪唑、吲唑或者苯并恶唑的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c(＝o)、氨基甲酰基、c1-c6烷氨基酮、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基甲酰胺基或者c3-c6环烷基氨基酮取代；

45、r4被氢或c1-c6烷基取代；

46、a被nh取代；

47、b被o、s或ch2取代；

48、d被o或nr4取代；

49、m为0、1或2的整数；

50、n为0或1的整数。

51、另外，本发明涉及一种化合物，所述化合物为以下[化学式3-2]、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

52、[化学式3-2]

53、

54、在所述化学式中，

55、r1为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的三唑、取代或未取代的恶二唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的1,3,4-恶二唑酮、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、或者取代或未取代的苯并恶唑，

56、所述取代的吡啶、吡唑、咪唑、呋喃、噻唑、嘧啶、三唑、恶二唑、恶唑、异恶唑、苯并咪唑、吲唑、苯并恶唑、1,3,4-恶二唑酮、苯并咪唑、吲唑或者苯并恶唑的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c(＝o)、氨基甲酰基、c1-c6烷氨基酮、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基甲酰胺基或者c3-c6环烷基氨基酮取代；

57、r4被氢或c1-c6烷基取代；

58、d被o或nr4取代；

59、m为0、1或2的整数；

60、n为0或1的整数。

61、另外，本发明涉及一种化合物，所述化合物为所述[化学式1]、[化学式2-1]、[化学式2-2]、[化学式3-1]、[化学式3-2]化合物、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

62、在所述[化学式1]、[化学式2-1]、[化学式2-2]、[化学式3-1]或[化学式3-2]中，

63、r1为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的三唑、取代或未取代的恶二唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的苯并恶唑、或者取代或未取代的1,3,4-恶二唑酮、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的苯并恶唑，

64、所述取代的吡啶、吡唑、咪唑、呋喃、噻唑、嘧啶、三唑、恶二唑、恶唑、苯并咪唑、吲唑、苯并恶唑或者1,3,4-恶二唑酮的环中的一个以上的氢独立地被卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c(＝o)、氨基甲酰基、c1-c6烷氨基酮、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基磺酰氨基或着c3-c6环烷基氨基酮取代。

65、本发明的具有以下化学式1的多种结构的吡唑并嘧啶骨架的化合物制备方法及反应条件如下。

66、[化学式1]

67、

68、优选地，本发明的由所述化学式1表示的吡唑并嘧啶骨架的化合物可通过以下[反应式1]、反应式2]、[反应式3]、[反应式4]、[反应式5]、[反应式6]、[反应式7]、或[反应式8]来制备。

69、[反应式1]

70、

71、[反应式2]

72、

73、[反应式3]

74、

75、[反应式4]

76、

77、[反应式5]

78、

79、[反应式6]

80、

81、[反应式7]

82、

83、[反应式8]

84、

85、另外，在本发明中，由所述化学式1表示的化合物的特征在于，涉及选自以下化合物组中的任一种的化合物或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。

86、n4-环己基-3-(5-氟吡啶-3-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-1)；

87、3-(4-(环己基氨基)-6-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酰胺(化合物8-2)；

88、4-(4-(环己基氨基)-6-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(化合物8-3)；

89、n-(3-(4-(环己基氨基)-6-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物8-4)；

90、3-(4-(环己基氨基)-6-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物8-5)；

91、n-(3-(4-(环己基氨基)-6-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺(化合物8-6)；

92、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-7)；

93、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-8)；

94、n4-环己基-n6-(4-吗啉代环己基)-3-(吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-9)；

95、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-10)；

96、n4-环己基-3-(1-异丙基-1h-咪唑-4-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-11)；

97、n4-环己基-3-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-12)；

98、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-13)；

99、n4-环己基-3-(呋喃-2-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-14)；

100、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(噻唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-15)；

101、3-(1h-苯并[d]咪唑-5-基)-n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-16)；

102、n4-环己基-3-(1h-吲唑-5-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-17)；

103、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(2-甲基苯并[d]恶唑-6-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-18)；

104、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-19)；

105、n4-环己基-3-(异恶唑-4-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-20)；

106、3-(异恶唑-4-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-21)；

107、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(恶唑-2-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-yl)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-22)；

108、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-23)；

109、3-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-24)；

110、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-25)；

111、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1h-吡唑-4-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-26)；

112、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(吡啶-3-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-27)；

113、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(吡啶-4-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-28)；

114、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(嘧啶-5-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-29)；

115、n4-环己基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n6-(4-吗啉代环己基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-30)；

116、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物11-1)；

117、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物11-2)；

118、4-((4-(环己基氨基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物11-3)；

119、(4-((4-(环己基氨基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物11-4)；

120、(4-((4-(环己基氨基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物11-5)；

121、4-((4-(环己基氨基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物11-6)；

122、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物14-1)；

123、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1,3,4-恶二唑-2-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物14-2)；

124、5-(4-(环己基氨基)-6-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3,4-恶二唑-2(3h)-酮(化合物14-3)；

125、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(恶唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物18-1)；

126、n4-环己基-3-(1h-咪唑-5-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物18-2)；

127、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物21-1)；

128、n4-环己基-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物21-2)；

129、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物21-3)；

130、n4-环己基-n6-(2-异丙氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物26-1)；

131、4-(环己氧基)-n-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(化合物26-2)；

132、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物28-1)；

133、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(恶唑-5-基)-n4-(四-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物33-1)；

134、3-甲氧基-n-甲基-4-((3-(恶唑-5-基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯甲酰胺(化合物33-2)；

135、n6-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(恶唑-5-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物33-3)；

136、n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-34)；以及

137、3-(异恶唑-4-基)-n6-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-n4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物8-35)。

138、本发明的另一方面，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的由所述化学式1表示的化合物、或其水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐、或者药学上可接受的载体。

139、本发明的另一方面，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述化合物表现出针对选自由ttk(人源)、alk(人源)、激活ir(人源)(ir(human)activated)、irr(人源)及ltk(人源)组成的组中的一种以上的蛋白激酶的抑制活性。

140、本发明的另一方面，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述化合物表现出针对ttk激酶的抑制活性。

141、本发明的另一方面，通过联合施用由所述化学式1表示的化合物及其他抗癌药物来提供协同抗癌效果，优选地，当其他抗癌剂与选自紫杉烷类抗癌剂(紫杉醇、多西他赛及卡巴他赛)中的抗癌剂联合给药时，能够提供协同抗癌效果及具有这种功效的组合物。

142、所述其他抗癌药物为抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤激酶抑制剂、抗肿瘤抗体、激素性抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、或血管生成抑制剂。

143、所述抗肿瘤烷化剂为氮芥n-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀；

144、所述抗肿瘤抗代谢物为甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、多西氟尿啶、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、依诺他滨、s-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠；

145、所述抗肿瘤抗生素为放线菌素d、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素、博莱霉素、培洛霉素、丝裂霉素c、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星；

146、所述植物来源抗肿瘤剂为长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生(sotrizoic acid)、多西紫杉醇、紫杉醇或长春瑞滨；

147、所述抗肿瘤铂络合物为顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；

148、所述抗肿瘤喜树碱衍生物为伊立替康、拓扑替康或喜树碱；

149、所述抗肿瘤激酶抑制剂为吉非替尼、伊马替尼或厄洛替尼；

150、所述抗肿瘤抗体为西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、阿仑单抗或曲妥珠单抗；

151、所述激素性抗肿瘤剂为戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)或他莫昔芬(tamoxifen)；

152、所述抗肿瘤病毒剂为伊姆利吉克(imlygic)；

153、所述血管生成抑制剂为阿瓦斯汀、贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷尼株单抗(ranibizumab)、培加他尼(pegaptanib)、阿柏西普、阿西替尼、卡博替尼、阿柏西普、布立尼布、替沃扎尼、雷莫芦单抗或莫特沙尼。

154、另外，除非另有说明，本发明中的以下术语具有以下含义。任何未定义的术语具有本技术领域所理解的含义。

155、所述术语“烷基”是指具有1个至20个碳原子、优选为1个至6个碳原子的单键直链或支链烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基和己基等。

156、所述术语“烷氧基”是指具有1个至20个碳原子、优选为1个至6个碳原子的单键直链或支链烃基键合的氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。

157、所述术语“烷氧基烷氧基”是表示烷氧基中的一个以上氢原子被另一烷氧基取代的烷氧基，其中，烷氧基如上所述。

158、所述术语“卤代”及“卤素”为指氟、氯、溴或碘取代基而以常规含义使用。

159、所述术语“卤代烷基”是表示烷基中的一个以上氢原子被卤素基团取代的烷基，其中，烷基及卤素基团如上所述。

160、所述术语“卤代烷氧基”是表示烷氧基中的一个以上氢原子被卤素基团取代的烷氧基，其中，卤素基团及烷氧基如上所述。

161、所述术语“环烷基”是指环状单键饱和烃基。例如，所述环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.1.1]庚基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、金刚烷基及降冰片基等，但并不限于此。

162、所述术语“芳基”是指具有至少一个共轭π电子系的环的芳香族取代基，包括苯基、苄基、萘基、蒽基、茚满基、联苯基及三联苯基等，不限于此。

163、所述术语“杂环烷基”是指包含一个以上杂原子(如n、o或s)的环状单键饱和烃基，根据环中所包含的杂原子的数量及种类、以及碳原子数，可包括氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷、硫杂氮杂环庚烷，二氧杂硫杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢苯并[b]噻吩基、恶唑烷基、二恶烷基、二氧戊环基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂螺[3,3]庚烷基或氮杂螺[3.5]壬烷基等，不限于此。

164、所述术语“杂芳基”是指包含一个以上杂原子(如n、o或s)的芳香环化合物，根据环中所包含的杂原子的数量及种类、以及碳原子数，可包括吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、二苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并硒吩、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并硒吩基、咔唑基、吲哚并咔唑基、吡啶吲哚基、吡咯并二吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、恶唑基、噻唑基、恶二唑基、恶三唑基、二恶唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、恶嗪基、恶噻嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(sinolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、氧杂蒽基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并呋喃吡啶基、呋喃二吡啶基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻吩并吡啶基、噻吩并二吡啶基、苯并硒吩并吡啶基及硒吩并二吡啶基等，不限于此。

165、在本发明中，所述药学上可接受的盐是指具有优选的生物活性的化学式1的盐或复合体。此类盐的实例包括：由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及硝酸等)形成的酸加成盐；由有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸)形成的盐，但并不仅限于此。所述化合物还可以以本领域普通技术人员已知的药学上可接受的季盐形式施用，尤其包括氯化物、溴化物、碘化物、-o-烷基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如，苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐(maleate)、苹果酸盐(malate)、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐及二苯乙酸盐)。本发明的化学式1的化合物不仅可包括药学上可接受的盐，还可包括可通过常规方法制备的所有盐、水合物、溶剂化物及前药。

166、本发明的酸加成盐可通过常规方法来制备，例如，可将化学式1的衍生物溶解于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷及乙腈等有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，将生成的沉淀物进行过滤、干燥来制备，或者将溶剂和过量的酸进行减压蒸馏后干燥，在有机溶剂条件下，进行结晶化来制备。

167、另外，可使用碱来制备出药学上可接受的金属盐。例如，碱金属或碱土金属盐可通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶的化合物盐，并通过对滤液进行蒸发、干燥来获得。此时，从制药角度出发，作为金属盐适合制备钠盐、钾盐或钙盐。另外，与此对应的盐可通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)反应来获得。

168、本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可通过使用吡唑并嘧啶衍生物来预防或治疗癌症。

169、所述癌症是指实体癌或血癌，并且所述实体癌可选自由脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔癌、鼻咽癌、唾液腺肿瘤、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、口腔鳞状细胞癌、巴瑞特(barrett)食管上皮综合征、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、神经胶质瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、乳腺散发性基底细胞样癌(blc)、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌(pdac)、小肠癌、大肠癌、肛门癌、结肠黏膜细胞腺瘤、膀胱癌、肾癌、男性生殖器肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、女性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、卵巢腺癌、子宫肉瘤、外阴上皮内瘤、阴道癌、女性外阴癌、女性尿道癌或皮肤癌组成的组中，但不仅限于此。另外，所述血癌可选自由白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及再生障碍性贫血组成的组，但不仅限于此。

170、本发明的药物组合物可与通常使用的药学上可接受的载体一起配制为合适的剂型。“药学上可接受的”是指生理学上可接受，并且当施用于人类时，通常不引起如胃肠道不适、头晕等过敏反应或类似反应的组合物。另外，所述组合物可分别按照常规方法配制为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳剂、糖浆剂及气雾剂等口服剂型；外用制剂；栓剂及无菌注射液的剂型来使用。

171、所述组合物中可包括的载体、赋形剂及稀释剂，例如，可以为乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。当制剂化时，使用常用的填充剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂及表面活性剂等稀释剂或者赋形剂来配制。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂及胶囊剂等，并且这种固体制剂通过在本发明的化合物中混合至少一种赋形剂来配制，所述赋形剂例如可为淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代羟丙基纤维素及羟丙甲纤维素等。另外，除了简单的赋形剂以外，还使用硬脂酸镁及滑石粉等增滑剂。用于口服的液体制剂包括混悬剂、内服液剂、乳剂及糖浆剂等，就液体制剂而言，除了作为常用的简单稀释剂的水及液体石蜡以外，可包括多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂等。用于非口服给药的制剂包括灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂及栓剂。非水性溶剂及悬浮剂可使用如丙二醇、聚乙二醇及橄榄油的植物油，以及如油酸乙酯的可注射酯等。栓剂的基质可使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂油、甘油及明胶等。为了制剂化成用于非口服给药的剂型，可对所述化学式1的吡唑并嘧啶衍生物化合物或其药学上可接受的盐进行灭菌，或者与防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂等辅助剂以及其他治疗上有用的物质一并在水中进行混合来制备成溶液或混悬液，并将其制备成安瓿或小瓶单位剂型。

172、作为有效成分包含本发明中公开的化学式1的化合物的药物组合物可通过多种途径施用于哺乳动物，如鼠、家畜及人类。可以预期所有的给药方式，例如，可以口服给药、直肠给药或者通过静脉内、肌内、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射来给药。给药量可根据治疗对象的年龄、性别、体重、待治疗的特定疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布及排泄率、使用的其他药物的种类以及处方人的判断等而不同。本领域普通技术人员可轻易实现基于这些因素的给药量的确定，并且通常给药量在0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天的范围内。更优选的给要量为1mg/kg/天至500mg/kg/天。给药可每天给药一次，也可分多次给药。所述给药量不以任何方式限制本发明的范围。

173、另外，为了预防或治疗癌症，本发明的所述药物组合物可单独使用，或者与手术、激素疗法、化学疗法及使用生物反应调节剂的方法联合使用。

174、发明效果

175、本发明涉及一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及用于预防或改善肿瘤的保健食品组合物，所述药物组合物作为活性成分含有ttk抑制剂的新型吡唑并嘧啶化合物、或其药学上可接受的盐，所述保健食品组合物作为活性成分含有所述吡唑并嘧啶化合物，所述组合物可有效地用作用于预防或治疗癌症的组合物。