一种嵌段共聚物、聚合物纳米材料及其制备方法与应用

本发明属于聚合物，尤其涉及一种嵌段共聚物、聚合物纳米材料及其制备方法与应用。

背景技术：

1、癌症是威胁人类健康和导致人类死亡的最严重的疾病之一。手术及化疗作为最主要的两种治疗手段仍然无法解决肿瘤的转移、复发及耐药性等问题。目前临床上使用的化疗药物以小分子细胞毒性药物为主，存在靶向性差、代谢时间短和易产生耐药性等问题，在杀伤癌细胞的同时还会对其他正常的组织和器官产生严重的毒副作用。

2、随着纳米技术的飞速发展，纳米医学给癌症的治疗带来了新的策略。目前已有非常多种类的纳米制剂通过临床前研究并被批准用于临床。其中，基于聚合物纳米材料的纳米药物越来越受到人们的关注，例如是第一个被批准用于人类疾病治疗的聚合物纳米药物，为包载紫杉醇的不含聚氧乙烯蓖麻油的聚合物胶束，一定程度上解决了传统小分子化疗药物水溶性差、循环半衰期短和毒副作用大等问题，极大地推动了纳米医学的发展。

3、聚合物纳米材料通常由两亲性嵌段共聚物在溶液中自组装形成，其疏水性链段为核，亲水性链段为壳。聚合物纳米材料的疏水核可以物理封装药物分子，在体内使用时提高其溶解度并降低毒性，而亲水性的外壳可以防止药物水解或酶解，起到稳定结构、保护药物的作用。此外，在合成过程中可以有设计地给聚合物纳米材料表面修饰靶向基团和生物活性基团，从而提高纳米材料的生物活性。然而，目前通过设计嵌段共聚物的分子结构只能实现亲水基团在聚合物纳米材料表面的修饰，而对于生物体内十分重要的疏水性生物活性基团则无法通过简单的自组装过程实现表面修饰。

4、胆固醇是一种天然的环戊烷多氢菲的衍生物，广泛存在于哺乳动物体内，具有良好的生物相容性。胆固醇具有疏水性的刚性环状骨架，目前通常将胆固醇引入嵌段共聚物中作为疏水基，当自组装时，疏水性的胆固醇倾向定位于纳米材料的疏水核中。然而，作为普遍存在于生物膜内的脂质，胆固醇有利于与细胞膜的相互作用从而快速进入细胞。此外，胆固醇还作为某些蛋白质的配体，具有极高的生物活性。因此，传统的嵌段共聚物构建方法阻碍了胆固醇及其衍生物对聚合物纳米材料的表面定向和分子识别。

5、显然，上述问题的存在很大程度上制约着纳米医学的发展，如何在简单的自组装过程中实现疏水性胆固醇及其衍生物的聚合物纳米材料的表面修饰，依然是一个巨大的挑战和亟待解决的问题。此外，如何在保证表面定位的同时还保留胆固醇及其衍生物的自由度和分子可及性也是有待解决的问题。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种嵌段共聚物。本发明的目的之二在于提供上述嵌段共聚物。本发明的目的之三在于提供一种聚合物纳米材料。本发明的目的之四在于提供上述聚合物纳米材料的制备方法。本发明的目的之五在于提供上述聚合物纳米材料的应用。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明第一方面提供了一种嵌段共聚物，所述脂质包括共价连接的疏水性嵌段和共聚嵌段，所述共聚嵌段的组成包括胆固醇或其衍生物单体、亲水性单体。

4、优选地，所述疏水性嵌段选自聚苯乙烯、聚丁二烯、聚乳酸、聚已内酯或聚丙交酯-乙交酯中的至少一种。

5、优选地，所述胆固醇或其衍生物单体选自胆固醇、类固醇激素、维生素d、维生素e或胆汁酸中的至少一种。

6、更优选地，所述类固醇激素为雌二醇、孕烯醇酮、孕酮、睾酮、雄酮、皮质醇、可的松或皮质酮中的至少一种；更优选地，所述维生素d为维生素d2或维生素d3；更优选地，所述胆汁酸为胆酸、脱氧胆酸或鹅脱氧胆酸中的至少一种。

7、优选地，所述亲水性单体选自聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、n-异丙基丙烯酰胺或n,n-二甲胺基乙基甲基丙烯酸酯中的至少一种。

8、更优选地，所述亲水性单体选自聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、n-异丙基丙烯酰胺或n,n-二甲胺基乙基甲基丙烯酸酯中的至少两种。进一步优选地，所述亲水性单体选自聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少两种。

9、优选地，所述嵌段共聚物的结构式选自式i、式ii、式iii、式iv或式v中至少一种：

10、

11、

12、式i、式ii、式iii、式iv或式v中，r1分别独立地为含胆固醇及其衍生物单体，r2分别独立地为亲水性单体，r3、r4分别独立地为氢或甲基；m分别独立地为2～400，n分别独立地为2～400，m和n为正整数，0＜x＜1；式v中的y为2～400，y为正整数。

13、更优选地，式i、式ii、式iii、式iv或式v中，所述r1分别独立地选自如下结构式：

14、

15、

16、

17、更优选地，所述r2分别独立地选自如下结构式：

18、

19、其中n＝2～400，n为正整数。

20、更优选地，所述嵌段共聚物的结构式如式ⅵ所示：

21、

22、其中，r1和r3独立地为亲水性单体，r2独立地为含胆固醇及其衍生物单体，r4、r5、r6独立地为氢或甲基；m为2～400，n为2～400，m和n为正整数，0＜x+y＜1，x和y为正数。

23、进一步优选地，所述嵌段共聚物的结构式如式ⅶ所示：

24、

25、其中，r1和r3独立地为亲水性单体，r2独立地为含胆固醇及其衍生物单体，r4、r5、r6独立地为氢或甲基；m为2～400，n为2～400，m和n为正整数，0＜x+y＜1，x和y为正数。

26、本发明第二方面提供了本发明第一方面所述嵌段聚合物的制备方法，包括如下步骤：

27、将胆固醇及其衍生物单体、亲水性单体、疏水性聚合物、双官能团链转移剂、催化剂在溶剂中进行聚合反应，制得所述嵌段共聚物。

28、优选地，所述双官能团链转移剂为4-氰基-4-[[(丙硫基)硫代甲基]硫代]戊酸。

29、更优选地，所述嵌段共聚物的结构式选自第一方面所述式i或式ii时，制备方法包括如下步骤：

30、s1、将胆固醇及其衍生物单体、亲水性单体、4-氰基-4-[[(丙硫基)硫代甲基]硫代]戊酸和催化剂在溶剂中进行聚合反应，制得含胆固醇及其衍生物单体和亲水性单体的共聚嵌段；

31、s2、将疏水性聚合物、共聚嵌段和催化剂在溶剂中进行聚合反应，制得所述嵌段共聚物。

32、更优选地，所述嵌段共聚物的结构式选自第一方面所述式iii、式iv或式v时，制备方法包括如下步骤：

33、将胆固醇及其衍生物单体、亲水性单体、由4-氰基-4-[[(丙硫基)硫代甲基]硫代]戊酸与疏水性聚合物酯化制得的化合物、催化剂在溶剂中进行聚合反应，制得嵌段共聚物。

34、优选地，所述聚合反应的反应温度为50-80℃。更优选地，所述聚合反应的反应温度为60-70℃。

35、优选地，所述聚合反应的反应时间为15-25h。更优选地，所述聚合反应的反应时间为17-21h。

36、优选地，所述胆固醇及其衍生物单体与亲水性单体的摩尔比为1：(2-8)。更优选地，摩尔比为1：(3-6)

37、优选地，所述催化剂为偶氮类催化剂。

38、优选地，所述胆固醇及其衍生物单体与催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)。

39、优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯或二甲苯。

40、本发明第三方面还提供了一种聚合物纳米材料，制备原料包括第一方面所述嵌段聚合物。

41、优选地，所述聚合物纳米材料的类型为纳米粒子、囊泡、纳米棒或复合胶束。

42、优选地，所述聚合物纳米材料的水合粒径为30-40nm。

43、优选地，所述聚合物纳米材料的表面修饰有胆固醇及其衍生物。

44、本发明第四方面还提供了本发明第三方面所述聚合物纳米材料的制备方法，包括如下步骤：将第三方面所述嵌段聚合物的有机相与水相混合，所述嵌段聚合物进行自组装制得所述聚合物纳米材料。

45、优选地，所述嵌段聚合物的有机相的配置方法具体为：将嵌段聚合物溶于有机溶剂，所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环中的至少一种。

46、更优选地，所述嵌段聚合物与有机溶剂的用量比为(0.5-5)mg：1ml。

47、优选地，所述水相为去离子水或磷酸盐缓冲液。

48、优选地，所述有机相与水相的体积比为1：(6-12)。

49、本发明第五方面还提供了本发明第三方面所述聚合物纳米材料在药物或基因靶向递送载体中的应用。

50、本发明的有益效果是：

51、1、本发明提供了一种嵌段共聚物，在嵌段共聚物的亲水嵌段中引入疏水性的胆固醇及其衍生物单体，使得疏水性胆固醇及其衍生物基元邻近亲水性分子，从而在自组装过程中，胆固醇及其衍生物能够随着亲水性分子定向到聚合物纳米材料的表面，得到胆固醇及其衍生物表面修饰的聚合物纳米材料，在保证表面定位的同时还保留胆固醇及其衍生物的自由度和分子可及性，进而实现纳米药物更多的功能。

52、2、本发明的胆固醇及其衍生物表面修饰的聚合物纳米材料的制备方法操作简单、易于重复、有利于扩大生产。通过嵌段共聚物在水溶液中的自组装，得到尺寸均一且可控的胆固醇及其衍生物表面修饰的聚合物纳米材料。