使用AXL诱饵受体作为一线疗法治疗局部晚期或转移性胰腺腺癌的方法与流程

胰腺导管腺癌(pdac)是美国(us)第十二大常见癌症。诊断时的中位值年龄为70岁，并且几乎90％的病例发生在55岁以后。2021年，在美国，估计将有60,430人被诊断为患有胰腺癌，并且多于48,220人将死于该疾病(american cancer society.cancer factsand figures,2021)。胰腺癌是所有主要癌症中死亡率最高的。它目前是美国在肺癌和结肠癌后癌症相关死亡的第三大原因。局部、区域、远处疾病和所有分期的5年生存率分别为29％、11％、3％和8％。手术、辐射疗法和化学疗法是延长生存期或缓解症状的治疗选择，但很少导致治愈。在低于20％被诊断为患有胰腺癌的患者中，手术切除肿瘤是可能的，因为该疾病在诊断时通常已经扩散超出胰腺。伴随化学疗法(且有时辐射)的辅助治疗可能降低复发的风险。对于晚期疾病，化学疗法(有时与靶向药物疗法组合)可能延长生存期。靶向疗法和免疫疗法尚未完全整合到胰腺治疗方案中。虽然在胰腺腺癌中鉴定了可操作突变，但这些突变极其罕见，并且相关治疗仅限于小患者亚组。对于绝大多数胰腺腺癌患者，用化学疗法全身治疗，包括白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)与吉西他滨组合是标准护理。根据美国国家综合癌症网络(nationalcomprehensive cancer network)指南，东部肿瘤协作组表现状态(ecog-ps)为0或1的转移性疾病患者应考虑白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨、folfirinox或修改的folfirinox作为一线(1l)治疗(national comprehensive cancer network guidelines,pancreaticadenocarcinoma,version 2.2021)。在67名患有晚期胰腺癌的受试者中进行的白蛋白结合型紫杉醇(以100、125和150mg/m2)加上吉西他滨的1/2期试验中，pr率为48％，另外20％的患者显示出16周或更长时间的稳定的疾病(sd)，在用以125mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇治疗的受试者组中，中位值pfs为7.9个月(95％ ci，5.8至11.0)。中位值总生存期(os)为12.2个月(95％ ci，8.9至17.9)。在150mg/m2观察到的剂量限制性毒性是1名受试者的脓毒症和中性粒细胞减少症，以及2名受试者的疲劳和白细胞减少症为3级ae。任何级别最常见的治疗相关不良事件(ae)是贫血(98％)、白细胞减少症(91％)、中性粒细胞减少症(89％)、血小板减少症(83％)、疲劳(76％)、脱发(76％)、感觉神经病(63％)和恶心(48％)。这些治疗相关的ae大多为1级和2级。特别地，归因于白蛋白结合型紫杉醇相关的≥3级非血液学ae为疲劳(21％)和感觉神经病(15％)。在≥3级治疗相关的血液学ae中，中性粒细胞减少症(67％)、白细胞减少症(44％)和血小板减少症(23％)是最常见的(von hoff,d.,j clin oncology.,29:4548-4554,2011)。基于这些结果，进行了一项随机、开放标签的iii期试验，以评价吉西他滨与吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇作为患有转移性胰腺腺癌的患者的1l治疗的疗效和安全性。总计861名受试者被随机分组。该试验达到了其主要终点，组合的os为8.5个月，而单独的吉西他滨的os为6.7个月(hr,0.72；p<.0001)。os与糖类抗原19-9(ca 19-9)水平的降低相关。ca19-9水平降低>50％的受试者具有62％的客观响应率(orr)和13.6个月的os，而ca19-9水平降低<50％的受试者具有33％的orr和6.5个月的os。与吉西他滨组的3.7个月相比，白蛋白结合型紫杉醇-吉西他滨组的中位值无进展生存期为5.5个月(疾病进展或死亡的风险比为0.69(95％ ci，0.58至0.82；p<0.001)，并且根据独立综述的响应率为23％对比7％(p<0.001)。与组合相关的最常报道的非血液学ae是疲劳(54％)、脱发(50％)和恶心(49％)。导致停止白蛋白结合型紫杉醇的外周神经病变的发生率为8％，并且导致剂量减少的发生率为10％。两个治疗组中患有sae的患者的比例类似(50％用白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨，并且43％用单独的吉西他滨)。对于每个治疗组中4％的受试者报道了死亡事件。白蛋白结合型紫杉醇加上吉西他滨组中比吉西他滨组中更常报道脓毒症(所有级别)(5％对比2％)，肺炎也是如此(4％对比1％)(von hoff,d.,new england journal of medicine,369:1691-1703,2013)。尽管最近取得了一些进展，但仍存在未满足的开发新的全身疗法的需求，以在胰腺导管腺癌治疗中获得无进展存活期(pfs)、客观响应率和总存活期的三个功效终点的改进。通过引用并入专利文件13/554,954；13/595,936；13/714,875；13/950,111；14/712,731；14/650,852；14/650,854；14/910,565；us2011/022125；us2013/056435；us2012/069841；us2013/074809；us2013/074786；us2013/074796；us2015/0315553的所有教导通过引用被明确并入本文。发明的公开内容在一方面，本发明提供了用于治疗人类患者胰腺导管腺癌的方法，该方法包括根据被确定为与对照相比获得稳定的疾病/响应(例如，总响应率(orr))、更长的无进展生存期(pfs)和总生存期(os)的方案，施用可溶性axl变体多肽作为一线疗法。在另一方面，本发明提供了用于治疗人类患者胰腺导管腺癌的方法，该方法包括根据被确定为与对照相比获得稳定的疾病/响应(例如，总响应率(orr))、更长的pfs和os的方案，施用可溶性axl变体多肽与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合作为一线疗法。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽可以为白蛋白结合型紫杉醇和/或吉西他滨的治疗活性提供加性益处或协同益处。在一些实施方案中，可溶性axl多肽是可溶性axl变体多肽，其中所述可溶性axl变体多肽缺少axl跨膜结构域，缺少功能性纤连蛋白(fn)结构域，具有一个或更多个ig1结构域，具有一个或更多个ig2结构域，并且其中所述axl变体多肽与野生型axl相比表现出axl变体多肽结合gas6的增加的亲和力。在一些实施方案中，可溶性axl多肽是可溶性axl变体多肽，其中所述可溶性axl变体多肽缺少axl跨膜结构域，缺少功能性纤连蛋白(fn)结构域，具有一个ig1结构域，缺少功能性ig2结构域，并且其中所述axl变体多肽与野生型axl相比表现出axl变体多肽结合gas6的增加的亲和力。在一些实施方案中，axl变体多肽是包含fc结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，变体多肽缺少axl细胞内结构域。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽还缺少功能性纤连蛋白(fn)结构域，并且其中所述变体多肽表现出该多肽结合gas6的增加的亲和力。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽包含相对于野生型axl序列的至少一个氨基酸修饰。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽包含位于选自由以下组成的组的区域中的至少一个氨基酸修饰：1)在野生型axl序列(seq id no:1)的15-50位之间，2)在野生型axl序列(seq id no:1)的60-120位之间，和3)在野生型axl序列(seq id no:1)的125-135位之间。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽在野生型axl序列(seq id no:1)的以下位置处包含至少一个氨基酸修饰：19、23、26、27、32、33、38、44、61、65、72、74、78、79、86、87、88、90、92、97、98、105、109、112、113、116、118或127或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽包含至少一个选自由以下组成的组的氨基酸修饰：1)a19t，2)t23m，3)e26g，4)e27g或e27k，5)g32s，6)n33s，7)t38i，8)t44a，9)h61y，10)d65n，11)a72v，12)s74n，13)q78e，14)v79m，15)q86r，16)d87g，17)d88n，18)i90m或i90v，19)v92a、v92g或v92d，20)i97r，21)t98a或t98p，22)t105m，23)q109r，24)v112a，25)f113l，26)h116r，27)t118a，28)g127r或g127e和29)g129e及其组合。在一些实施方案中，axl变体多肽相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)缬氨酸92；和(d)甘氨酸127。在一些实施方案中，axl变体多肽相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)天冬氨酸87和(b)缬氨酸92。在一些实施方案中，axl变体多肽相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)缬氨酸92；(d)甘氨酸127和(e)丙氨酸72。在一些实施方案中，axl变体多肽相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：丙氨酸72。在一些实施方案中，axl变体多肽的甘氨酸32残基被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87残基被甘氨酸残基取代，缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，或甘氨酸127残基被精氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，axl变体多肽残基的天冬氨酸87残基被甘氨酸残基取代，或缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，axl变体多肽的丙氨酸72残基被缬氨酸残基取代。在一些实施方案中，axl变体多肽的甘氨酸32残基被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87残基被甘氨酸残基取代，缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，甘氨酸127残基被精氨酸残基取代，或丙氨酸72残基被缬氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，axl变体相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)谷氨酸26；(b)缬氨酸79；(c)缬氨酸92；和(d)甘氨酸127。在一些实施方案中，axl变体多肽的谷氨酸26残基被甘氨酸残基取代，缬氨酸79残基被甲硫氨酸残基取代，缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，或甘氨酸127残基被精氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，axl变体多肽包含选自由以下组成的组的至少一个氨基酸区域：野生型axl多肽(seq id no:1)的氨基酸区域19-437、130-437、19-132、21-121、26-132、26-121和1-437，并且其中一个或更多个氨基酸修饰发生在所述氨基酸区域中。在一些实施方案中，axl变体多肽相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；和(d)缬氨酸92。在一些实施方案中，axl变体多肽的甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是还包含fc结构域的融合蛋白，并且其中所述axl变体相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；和(d)缬氨酸92。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是包含fc结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是包含fc结构域的融合蛋白，并且其中所述axl变体相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是包含fc结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，缬氨酸92被丙氨酸残基取代，并且甘氨酸127被精氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl多肽是包含fc结构域、缺少功能性fn结构域的融合蛋白，并且其中所述axl变体相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127。在一些实施方案中，可溶性axl变体是包含fc结构域、缺少功能性fn结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，缬氨酸92被丙氨酸残基取代，并且甘氨酸127被精氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是包含fc结构域、缺少功能性fn结构域、缺少ig2结构域的融合蛋白，并且其中所述axl变体相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72和(d)缬氨酸92。在一些实施方案中，可溶性axl变体是包含fc结构域、缺少功能性fn结构域、缺少ig2结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是包含fc结构域、缺少功能性fn结构域、缺少ig2结构域的融合蛋白，并且其中所述axl变体相对于野生型axl序列(seq id no:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127。在一些实施方案中，可溶性axl变体是包含fc结构域、缺少功能性fn结构域、缺少ig2结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，缬氨酸92被丙氨酸残基取代，并且甘氨酸127被精氨酸残基取代，或其组合。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽对gas6具有至少约1×10-8m、1×10-9m、1×10-10m、1×10-11m或1×10-12m的亲和力。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽对gas6表现出的亲和力是野生型axl多肽的亲和力的至少约5倍强、至少约10倍强或至少约20倍强。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽还包含接头。在一些实施方案中，接头包含一个或更多个(gly)4ser单元。在一些实施方案中，接头包含1、2、3或5个(gly)4ser单元。在一些实施方案中，接头包含1个(gly)4ser单元。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽是包含fc结构域、包含接头、缺乏功能性fn结构域并且具有seq id no:2中列出的氨基酸序列的融合蛋白(本文称为“avb-s6-500”)。avb-s6-500在文献中也被申请人称为“avb-500”和“batiraxcept”。在一些实施方案中，施用至患者的可溶性axl变体多肽的剂量选自由以下组成的组：约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、约10.0mg/kg、约10.5、约11.0、约11.5、约12.0、约12.5、约13.0、约13.5、约14.0、约14.5、约15.0、约15.5、约16.0、约16.5、约17.0、约17.5、约18.0、约18.5、约19.0、约19.5、约20.0、约20.5、约21.0、约21.5、约22.0、约22.5、约23.0、约23.5、约24.0、约24.5、约25.0、约25.5、约26.0、约26.5、约27.0、约27.5、约28.0、约28.5、约29.0、约29.5和约30.0mg/kg。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周15mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周10mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周2.5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周1mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天25mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天20mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天15mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天10mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天2.5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天1mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，待与可溶性axl变体多肽一起共施用至患者的白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的剂量选自由以下组成的组：约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650、约675、约700、约725、约750、约775、约800、约825、约850、约875、约900、约925、约950、约975、约1000、约1025、约1050、约1075、约1100、约1125、约1150、约1175、约1200、约1225、约1250、约1275、约1300、约1325、约1350、约1375、约1400、约1425、约1450、约1475和约1500mg/m2。在一些实施方案中，白蛋白结合型紫杉醇将以每周125mg/m2的剂量在30或40分钟内作为iv输注剂给予，并且吉西他滨将以每周1000mg/m2的剂量在30或40分钟内作为iv输注剂给予。用于实施本发明的方式定义除非本文另有定义，否则与本发明相关使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，且复数术语应包括单数。通常，本文描述的关于细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学及蛋白和核酸化学和杂交使用的命名和技术是本领域常用和熟知的那些。除非另有指示，否则本发明的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法和贯穿本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中的描述来进行。参见例如，green和sambrook,molecular cloning:a laboratory manual,4th ed.,cold spring harbor laboratorypress,cold spring harbor,n.y.(2012)，通过引用并入本文。酶促反应和纯化技术根据生产商的说明书进行，如本领域通常完成或如本文描述的。本文描述的关于分析化学、合成有机化学和药物及制药化学使用的命名以及实验程序和技术是本领域通常使用和熟知的那些。对于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及受试者治疗使用标准技术。术语“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换使用，以指两个或更多个氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于其中一个或更多个氨基酸残基是对应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。术语“抗体(antibody)”和“抗体(antibodies)”在本文中可互换使用，并且指能够与通常被称为抗原的另一种分子相互作用和/或结合的多肽。抗体可以包括例如“抗原结合多肽”或“靶分子结合多肽”。本发明的抗原可以包括例如本发明中描述的任何多肽。术语“分离的分子”(其中分子为例如多肽、多核苷酸或抗体)是以下的分子，该分子根据其起源或衍生来源：(1)与在其天然状态下伴随其的天然关联的组分不关联，(2)基本上不含来自同一物种的其他分子；(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在。因此，化学合成的、或在与其天然起源的细胞不同的细胞系统中表达的分子将是与其天然关联的组分“分离”的。还可以使用本领域熟知的纯化技术通过分离使分子变成基本上不含天然关联的组分。分子纯度或均一性可以通过本领域熟知的很多方式来测定。例如，多肽样品的纯度可以使用本领域中熟知的技术使用聚丙烯酰胺凝胶电泳和对凝胶进行染色以使多肽可视化来测定。出于某些目的，可以通过使用hplc或本领域中熟知的用于纯化的其他手段来提供更高的分辨率。当样品的至少约60％至75％表现为单一种类的多肽时，蛋白或多肽是“基本上纯的”、“基本上同质的”或“基本上纯化的”。基本上纯的多肽或蛋白将通常构成蛋白样品的约50％、60％、70％、80％或90％ w/w，更通常约95％，并且例如，将超过99％纯。蛋白纯度或同质性可以通过本领域中熟知的许多手段来指示，该手段诸如蛋白样品的聚丙烯酰胺凝胶电泳，随后是用本领域中熟知的染色剂对凝胶进行染色后使单个多肽条带可视化。出于某些目的，可以通过使用hplc或本领域中熟知的用于纯化的其他手段来提供更高的分辨率。术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来被修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即，α-碳与氢、羧基基团、氨基基团和r基团结合)的化合物，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这样的类似物具有修饰的r基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构、但以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的化合物。本发明中用于表示氨基酸的所有单字母都是根据本领域常用的公认氨基酸符号使用的，例如，a意指丙氨酸，c意指半胱氨酸，等。氨基酸由相关位置之前和之后的单字母表示，以反映从原始氨基酸(位置之前)向改变后的氨基酸(位置之后)的变化。例如，a19t意指在位置19处的氨基酸丙氨酸被改变为苏氨酸。术语“肿瘤”，如本文使用的，是指所有赘生性细胞生长和增殖(不论是恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性紊乱”、“增殖性紊乱”和“肿瘤”在本文提到时并不相互排斥。术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，以指表现出自主的、不受调控的生长的细胞，使得它们表现出异常的生长表型，其特征在于极大地损失对细胞增殖的控制。通常，本技术中待检测、分析、分类或治疗的感兴趣的细胞包括癌前(例如，良性)细胞、恶性细胞、转移前细胞和非转移性细胞。术语“原发性肿瘤”是指位于细胞的自发、失调性生长开始的解剖部位(例如原始癌性肿瘤的器官)处的所有赘生性细胞生长和增殖(不论是恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。原发性肿瘤不包括转移。癌症的“病理学”包括所有损害患者健康的现象。这包括但不限于异常或不可控的细胞生长、原发性肿瘤生长和形成、转移、干扰邻近细胞的正常功能、以异常水平释放细胞因子或其他分泌产物、阻抑或加重炎性应答或免疫应答、赘生物形成、癌前病变、恶性肿瘤、侵袭周围或远处的组织或器官诸如淋巴结等。如本文使用的，术语“癌症复发”和“肿瘤复发”及其语法变体是指在癌症诊断后赘生性或癌性细胞的进一步生长。特别地，当进一步的癌性细胞生长发生于癌性组织中时，复发可能发生。类似地，“肿瘤扩散”发生在肿瘤细胞扩散到局部或远端组织和器官中时；因此，肿瘤扩散包括肿瘤转移。“肿瘤侵袭”发生在肿瘤生长局部扩散而通过压迫、破坏或阻止正常器官功能而损害所涉及的组织的功能时。如本文使用的，术语“转移”是指癌性肿瘤在与原始癌性肿瘤的器官不直接相连的器官或身体部分中的生长。转移将被理解为包括微转移，微转移是在与原始癌性肿瘤的器官(例如，包含原发性肿瘤的器官)不直接相连的器官或身体部分中检测不到的量的癌性细胞的存在。转移也可以被定义为一个过程的若干步骤，诸如癌细胞从原始肿瘤部位(例如原发性肿瘤部位)离开，以及癌细胞迁移和/或侵袭到身体的其他部分。取决于癌症的性质，获得适当的患者样品。如本文使用的，措辞“癌性组织样品”是指从癌性肿瘤获得的任何细胞。在尚未转移的实体肿瘤(例如原发性肿瘤)的情况下，通常从手术取出的肿瘤获得组织样品，并且准备通过常规技术测试。“早期癌症”或“早期肿瘤”意指非侵袭性或转移性的癌症，或者被分类为0期、1期或2期癌症。癌症的实例包括但不限于上皮癌、淋巴瘤、母细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤和白血病或淋巴性恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的实例包括膀胱癌(例如，尿路上皮膀胱癌(例如，移行细胞癌或尿路上皮癌、非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌)和非尿路上皮性膀胱癌)，鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺的腺癌以及肺的鳞状上皮癌，腹膜癌、肝细胞癌、胃部(gastric)癌或胃(stomach)癌，其包括胃肠道癌，胰腺癌，恶性胶质瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，肝细胞瘤，乳腺癌(包括转移性乳腺癌)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜上皮癌或子宫上皮癌，唾液腺上皮癌，肾脏癌或肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝上皮癌，肛门上皮癌，阴茎上皮癌，merkel细胞癌、蕈样真菌病、睾丸癌、食道癌、胆道肿瘤以及头颈癌和血液恶性肿瘤。“抵抗性或难治性癌症”是指对以前的抗癌疗法(包括例如化学疗法、手术、放射疗法、干细胞移植和免疫疗法)无响应的肿瘤细胞或癌症。肿瘤细胞在治疗开始时可以具有抵抗性或难治性，或者在治疗期间可以变得具有抵抗性或难治性。难治性肿瘤细胞包括在治疗开始时对治疗没有响应或最初短时间段对治疗有响应但失去响应的肿瘤。难治性肿瘤细胞也包括对抗癌疗法治疗有响应但对后续轮治疗失去响应的肿瘤。为了本发明的目的，难治性肿瘤细胞还包括表现为被抗癌疗法治疗抑制但在停止治疗后长达5年(有时长达10年或更长时间)复发的肿瘤。抗癌疗法可以使用单独的化疗剂、单独的放射、单独的靶向疗法、单独的手术或其组合。为了便于描述而非限制，应当理解，难治性肿瘤细胞可与抵抗性肿瘤细胞互换。在一些实施方案中，癌症对标准疗法是抵抗性的。在一些实施方案中，癌症是化疗抵抗性癌症。在一些实施方案中，癌症是铂抵抗性癌症。“肿瘤免疫”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为一种治疗概念，当这样的逃避被减弱时，肿瘤免疫被“治疗”，并且肿瘤被免疫系统识别和攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除。如本文使用的术语“样品”是指从感兴趣的受试者和/或个体获得或衍生的组合物，其包括例如基于物理、生物化学、化学和/或生理特征来表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“疾病样品”及其变化形式是指从感兴趣的受试者获得的任何样品，其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳、全血、血来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、泪、汗液、粘液、肿瘤裂解物和组织培养基、组织提取物诸如均质化组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或个体的组织中获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜、冷冻和/或保存的器官、组织样品、活检和/或抽出物的实体组织；血液或任何血液成分，诸如血浆；体液，诸如脑脊液、羊水、腹膜液或间质液；来自受试者妊娠或发育中任何时间的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品从疾病组织/器官获得。例如，“肿瘤样品”是从肿瘤或其他癌性组织获得的组织样品。组织样品可以包含细胞类型的混合群体(例如，肿瘤细胞和非肿瘤细胞、癌细胞和非癌细胞)。组织样品可以包含不与自然界中的组织天然彼此混合的化合物，诸如防腐剂、抗凝血剂、缓冲液、固定剂、营养物、抗生素等。术语“检测”包括任何检测手段，包括直接和间接检测。如本文使用的术语“生物标志物”是指可以在样品中检测到的指标，例如预测性、诊断性和/或预后性指标。生物标志物可以用作以某些分子、病理学、组织学和/或临床特征为特征的疾病或紊乱(例如，癌症)的特定亚型的指标。在一些实施方案中，生物标志物是基因。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如dna和/或rna)、多核苷酸拷贝数的改变(例如dna拷贝数)、多肽、多肽修饰和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰)、糖类(carbohydrates)和/或基于糖脂的分子标志物。如本文使用的，“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下任何一种或更多种：减轻一种或更多种症状；减少疾病程度；防止或延缓疾病的扩散(例如转移，例如转移到肺或淋巴结)；防止或延缓疾病复发；稳定、延缓或减缓疾病进展；改善疾病状态；缓解(部分或全部)和提高生活质量。“治疗”还涵盖减少增生性疾病的病理学后果。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或更多个方面。治疗可以指在治疗或改善或预防癌症方面任何成功指标，包括任何客观或主观的参数，诸如症状的减少、缓解、减弱或者使疾病状况对于患者更耐受；减慢退变或衰退的速率；或者使退变的终点不那么虚弱。症状的治疗或改善可以基于客观或主观的参数；包括医师检查的结果。相应地，术语“治疗”包括施用本发明的化合物或剂，以防止或延迟、缓解或阻止或抑制症状或状况的发展。术语“治疗作用”是指减少、消除或防止受试者的疾病、疾病的症状或疾病的副作用。措辞“协同效应”是指当一起使用的活性成分大于单独使用活性成分产生的效应的总和时所达到的效应。“持续响应”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可以保持相同或更小。在一些实施方案中，持续响应具有至少与治疗持续时间相同、至少是治疗持续时间长度的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍的持续时间。如本文使用的，“减少或抑制癌症复发”意指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文公开的，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。如本文使用的，“完全响应”或“cr”是指所有靶病变的消失。如本文使用的，“部分响应”或“pr”是指以基线最长直径的总和(sld)为参考，靶病变的sld减少至少30％。如本文使用的，“稳定的疾病”或“sd”是指以自治疗开始以来最小的sld为参考，靶病变既没有足够收缩以符合pr，也没有足够增加以符合pd。如本文使用的，“进行性疾病”或“pd”是指以自治疗开始以来记录的最小sld作为参考，靶病变的sld增加至少20％或存在一个或更多个新病变。如本文使用的，“无进展存活期”(pfs)是指在治疗期间和治疗之后所治疗的疾病(例如，癌症)没有恶化的时间长度。无进展存活期可以包括患者经历完全响应或部分响应的时间量，以及患者经历稳定的疾病的时间量。如本文使用的，“总响应率”或“客观响应率”(orr)是指完全响应(cr)率和部分响应(pr)率的总和。如本文使用的，“总存活率”(os)是指组中在特定持续时间后可能活着的个体的百分比。药物组合物可以以各种形式来制备，诸如颗粒、片剂、丸剂、栓剂、胶囊、悬浮液、药膏、洗剂等。适于口服和表面使用的药用级有机或无机载体和/或稀释剂可以用于制成含有治疗活性化合物的组合物。本领域已知的稀释剂包括水性介质、植物油和动物油以及脂肪。稳定剂、润湿剂和乳化剂、用于改变渗透压的盐或用于确保适当的ph值的缓冲剂以及皮肤渗透增强剂可以被用作辅助剂。“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的通常为安全的、无毒性的且合意的赋形剂，并且包括对于兽医使用以及人类药物使用可接受的赋形剂。这样的赋形剂可以是固体、液体、半固体的，或者在气雾剂组合物的情况下是气体的。术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”及其语法变化形式在其述及组合物、载体、稀释剂和试剂时可互换使用，并且表示这些物质能够向人类施用或对人类施用，而不会产生将妨碍组合物施用的程度的不期望的生理作用。“剂量单位”是指物理上离散的单位，适合作为用于待治疗的特定个体的单位剂量。每个单位可以含有与所需的药物载体关联的、被计算为产生期望的一种或更多种治疗作用的预定量的一种或更多种活性化合物。剂量单位形式的规格可以由以下决定：(a)一种或更多种活性化合物的独特特征和要达到的一种或更多种特定治疗作用，以及(b)形成这样的一种或更多种活性化合物的技术中的固有限制。术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，以指被评估治疗和/或正被治疗的哺乳动物。在实施方案中，哺乳动物是人类。术语“受试者”、“个体”和“患者”因此包括患有癌症的个体，包括那些已经接受切除术(外科手术)以去除癌性组织的个体或待接受切除术(外科手术)以去除癌性组织的候选个体，所述癌症包括但不限于卵巢或前列腺的腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等。受试者可以是人类，但也包括其他哺乳动物，特别是可用作人类疾病实验室模型的那些哺乳动物，例如小鼠、大鼠等。术语“诊断”在本文中用于指鉴定分子或病理学状态、疾病或状况，例如鉴定病毒感染。“治疗有效量”是指当被施用至受试者以治疗乳腺癌或卵巢癌时，足以影响这样的癌症治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如所选的可溶性axl多肽或抗癌治疗剂、癌症的分期、患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方的医师的判断而不同。在任何特定情况下的合适的量可以容易地由本领域技术人员确定，或者能够通过常规实验来确定。措辞“确定治疗功效”及其变化形式可以包括用于确定治疗为受试者提供益处的任何方法。术语“治疗功效”及其变化形式通常通过与疾病相关的一种或更多种体征或症状的缓解来表示，并且可以由本领域技术人员容易地确定。“治疗功效”也可以指防止或改善通常与疾病的标准或非标准治疗相关的毒性的体征和症状。治疗功效的确定通常是适应症和疾病特异性的，并且可以包括本领域已知或可用的用于确定治疗为患者提供有益作用的任何方法。例如，治疗功效的证据可以包括但不限于疾病或适应症的缓解。此外，治疗功效还可包括受试者的整体健康的总体改善，诸如但不限于患者生活质量的提高、预测的受试者存活率的增加、抑郁的降低或适应症复发率的降低(缓解时间的增加)。(参见例如，physicians’desk reference(2010))。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可以具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓或期望地停止)癌细胞向外周器官的浸润；抑制(即，在一定程度上减缓并期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与紊乱相关的一种或更多种症状。有效量可以以一次或更多次施用来施用。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可以与另一种药物、化合物或药物组合物联合获得，或可以不联合而获得。因此，“有效量”可以在施用一种或更多种治疗剂的背景下考虑，并且如果与一种或更多种其他剂联合，可以或已经达到期望的结果，则单一剂可以被认为是以有效量被给予。如本文使用的，“与......联合”是指除了一种治疗模式外还施用另一种治疗模式。因此，“与......联合”是指在对个体施用一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。在某些实施方案中，“与......组合”、“组合疗法”和“组合产品”是指第一治疗剂和如本文使用的化合物向患者的同时施用。在一些实施方案中，组合产品不同时施用。当组合施用时，每种组分可以在同一时间施用或在不同的时间点以任何顺序依次施用。因此，每种组分可以被单独施用，但时间上足够接近以便提供期望的治疗作用。将已知的癌症治疗药物与本发明的药物组合物“伴随施用”意指，在已知药物和本发明的组合物都具有治疗作用的时间施用该药物和axl变体。这样的伴随施用可以包括相对于本发明的化合物的施用，同时(即在同一时间)、在前或随后施用该药物。本领域普通技术人员将不难确定特定药物和本发明的组合物的适当的施用时机、顺序和剂量。axl或其配体gas6的“抑制剂”、“活化剂”和“调节剂”分别用于指使用对受体或配体结合或信号传导的体外和体内测定鉴定的抑制性分子、活化性分子或调节性分子，例如，配体、受体、激动剂、拮抗剂及其同源物和模拟物。具有期望的药理学活性的化合物可以在生理上可接受的载体中被施用至宿主，以调节axl/gas6功能。治疗剂可以各种方式(口服、表面(topically)、肠胃外例如静脉内、皮下、腹膜内、通过病毒感染、血管内等)施用。静脉内递送是特别感兴趣的。根据引入的方式，化合物可以以各种方式配制。制剂中治疗活性化合物的浓度可从约0.1wt.％-100wt.％变化。示例性实施方案在wo2011/091305以及美国申请序列号13/554,954和13/595,936中描述了axl、mer、tyro3和gas6以及相关的途径；为了所有目的，将所有这些专利通过引用以其整体并入本文。axl受体及其活化性配体gas6是人类癌症的转移和治疗抗性的重要驱动物。这个信号传导轴代表了治疗性干预的有吸引力的靶，但内源性gas6和axl之间强烈的皮摩尔结合亲和力(14pm-33pm)以及小分子axl抑制剂的混交性(promiscuity)历来表现为特异性和强效抑制axl的障碍。avb-s6-500是一种高度灵敏和特异的axl抑制剂，与gas6的表观亲和力为93飞摩尔/升-324飞摩尔/升，比野生型(wt)axl的亲和力高约200倍。avb-s6-500结合axl的唯一配体gas6，抑制gas6与axl的相互作用，从而显著降低体外高度转移性细胞的axl信号传导的侵袭和迁移，并且在侵袭性人类癌症的临床前模型中抑制转移性疾病。在小鼠(腹膜内[ip]途径和静脉内[iv]途径)和猴(iv途径)中研究单次和重复给药后avb-s6-500的药代动力学(pk)和毒代动力学以及生长停滞特异性蛋白6(gas6)的药效学(pd)。avb-s6-500的pk谱与靶介导的药物处置(tmdd)相容，具有2条并行消除路径：igg的正常清除和可饱和且符合典型的二室模型的二阶消除。在食蟹猴体内，在低剂量(低于5mg/kg)时，清除率高并且半衰期短，而在剂量高于5mg/kg时，清除率较低，半衰期较长，并且分布体积较大。使用tmdd模型(dirks,n.a.,clinical pharmacokinetics,633-659,2010)，估计有效的人类剂量的范围可能为从1mg/kg(以确保gas6水平保持低于基线至少90％)至20mg/kg(以确保99％的gas6被消除，并且允许患有癌症的患者中的gas6水平相对于正常水平的三倍增加)。该模型用于选择首次人体给药，并且已经公布了显示预测与临床观察之间良好一致的外部验证(bonifacio,l.,clinical and translational science,1-8,2019)。在一项3个月的小鼠研究中，以25、50和100mg/kg的剂量作为缓慢推注iv输注剂的avb-s6-500的每周两次施用耐受良好，并导致至少100mg/kg/剂量(200mg/kg/周)的无观察到的不良作用水平(noael)。没有死亡率，也没有毒理学上显著的治疗相关临床体征或对体重或器官重量的影响。没有临床观察，尿液分析参数没有变化，没有眼科体征，也没有与剂量多达200mg/kg/周的noael的avb-s6-500的施用相关的显著性的宏观或微观观察。在3个月的猴研究中，以50、100和150mg/kg每周给药的剂量作为30分钟iv输注剂的avb-s6-500的每周一次施用耐受良好，并导致至少150mg/kg/剂量的noael。没有死亡率；没有毒理学上显著的治疗相关临床体征或对体重、临床观察、尿液分析参数、器官重量和眼科的影响；并且没有与剂量多达150mg/kg/剂量的avb-s6-500的施用相关的显著性的宏观或微观观察。观察到非剂量依赖性临床病理学变化，并且这些变化与猴对人类avb-s6-500蛋白的免疫应答一致。在健康志愿者的单盲、安慰剂对照、首次人体、1期单次递增剂量和重复剂量(rd)研究中评价了avb-s6-500。评价了1、2.5、5和10mg/kg的单剂量队列以及每周一次给药5mg/kg持续4周的一个rd队列。受试者用作为iv输注剂在60分钟内给予的安慰剂(生理盐水)或avb-s6-500进行治疗。avb-s6-500在所有剂量都被良好耐受。没有剂量相关的ae或sae，也没有达到最大耐受剂量(mtd)。任何基于超出正常范围的实验室值的ae均为短暂的，并且与剂量不相关。在铂抵抗性复发性卵巢癌受试者中在ph1b试验中评价了`avb-s6-500与紫杉醇或聚乙二醇化脂质体多柔比星组合。53名受试者用以剂量范围为10至20mg/kg的avb-s6-500每2周一次与其医师选择的化学疗法组合给药。未观察到剂量限制性毒性。另外地，对截至2020年7月以所有剂量的所有受试者中的聚集体安全性数据的综述显示，参与任何研究队列的受试者所经历的毒性与所研究的个体化学疗法和疾病的预期毒性谱一致。基于来自avb-s6-500之前研究的临床数据，在至少10％的受试者中观察到的毒性包括疲劳(26％)、输注反应(21％)、贫血(21％)和恶心(13％)。所有输注反应都是1级或2级，没有一个符合严重的标准，并且都解决了，没有后遗症。在ph1b卵巢癌试验中，初步数据指示潜在的暴露-pfs响应关系，在第一剂avb-s6-500后具有更好的临床结果的那些受试者具有较高avb-s6-500波谷水平。对5-25mg/kg的avb-s6-500的模拟表明，15mg/kg的剂量将产生暴露，从而获得该群体中pfs的主要益处。预计较高剂量具有类似的pfs，表明相对于暴露的响应平台期。所有5名受试者在15mg/kg具有临床益处，其中1名完全响应(cr)、2名部分响应(pr)和2名sd。当在非临床模型中与目前在临床开发中的其他抗axl小分子进行比较时，avb-s6-500具有优越的抗肿瘤疗效，同时在药理学研究中显示无毒性(kariolis,m.r.,the journal of clinical investigation,183-198,2017)。当在小鼠中接种肿瘤和建立小肿瘤后4-7天在这些模型中给药时，avb-s6-500引起体内肿瘤细胞消退。然而，avb-s6-500在体外和在正常生理(非应激)条件下没有直接的细胞毒性。先前的axl诱饵受体蛋白myd1 fc(axl-s6-1 higg)对axl信号传导的调节增加上皮标志物上皮钙黏素的表达，这与axl诱饵蛋白引起体内间充质向上皮表型转变(同上)一致。已经报道了，间充质表型的逆转引起生长抑制、球体形成能力的阻抑和凋亡的诱导(azmi,a.s.,bmc systems biology,7:85,2013)(ludwig,can res,1-30,2017)。这与用先前的蛋白进行的组合治疗研究一致，该研究显示了axl信号传导与乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌模型中细胞对脱氧核糖核酸(dna)损伤的响应之间的关系。与细胞毒性化学疗法诸如多柔比星和吉西他滨研究组合增加，观察到损伤(kariolis,m.r.,the journal of clinicalinvestigation,183-198,2017)。因此，抑制应激细胞中的axl/gas6途径(由于从间充质向上皮表型转变和/或与细胞毒性剂组合)表现为导致体内细胞死亡。体内研究已经显示了axl信号传导与胰腺模型中细胞对dna损伤的响应之间的关系，并且在与吉西他滨组合中更是如此(kariolis,m.r.,the journal of clinicalinvestigation,183-198,2017)。因此，抑制应激细胞中的axl/ga6途径表现为导致体内细胞死亡。在胰腺小鼠模型中，用avb-s6-500单一疗法观察到转移发展的降低。当与吉西他滨组合使用时，在胰腺(pda1-1)模型中观察到转移性肿瘤重量和数量显著减少。此外，生存期延长，并且纤维化显著降低，这是这种难以治疗的癌症中的一个关键发现，因为纤维化可能通过抑制药物和t细胞进入肿瘤细胞来降低共施用的化学治疗剂或免疫治疗剂的疗效(provenzano,2013)。本发明的方法包括用于治疗人类患者胰腺导管腺癌的方法，该方法包括根据被确定为与对照相比获得稳定的疾病/响应(例如，总响应率(orr))、更长的无进展生存期(pfs)和总生存期(os)的方案，施用可溶性axl变体多肽作为一线疗法。本发明还提供了用于治疗人类患者胰腺导管腺癌的方法，该方法包括根据被确定为与对照相比获得稳定的疾病/响应(例如，总响应率(orr))、更长的pfs和os的方案，施用可溶性axl变体多肽与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合作为一线疗法。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽可以为白蛋白结合型紫杉醇和/或吉西他滨的治疗活性提供加性益处或协同益处。在一些实施方案中，该方法与对照相比延长了无进展存活期。在一些实施方案中，该方法与对照相比延长了总存活期。在一些实施方案中，该方法与对照相比实现了提高的无进展存活期。在一些实施方案中，与对照相比，该方法实现了提高的到第二次后续疗法的时间。在一些实施方案中，已经确定该方法对通过fosi和/或eq-5d-5l确定的生活质量没有损害作用。在又一些实施方案中，本发明的治疗实体通常以药物组合物施用，该药物组合物包含活性治疗剂，以及各种其他药学上可接受的组分。(参见remington’s pharmaceuticalsciences,15.sup.th ed.,mack publishing company,easton,pa.,1980)。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗应用。取决于期望的制剂，组合物还可以包含药学上可接受的无毒载体或稀释剂，其被定义为通常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的媒介物。稀释剂被选择为不影响组合的生物学活性。这样的稀释剂的实例是蒸馏水、生理学磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和汉克氏溶液。此外，药物组合物或制剂还可以包含其他载体、辅料或无毒、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等等。对于肠胃外施用，本发明的组合物可以以物质在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的溶液或悬浮液的可注射剂量被施用，所述生理上可接受的稀释剂和药物载体可以是无菌液体诸如水、油、盐水、甘油或乙醇。另外地，组合物中可以存在辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、ph缓冲物质等。药物组合物的其它组分是石油、动物、植物或合成来源的组分，例如花生油、大豆油和矿物油。通常，二醇诸如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液。抗体和/或多肽可以以贮库注射剂(depot injection)或植入制品(implant preparation)的形式施用，所述贮库注射剂或植入制品可以以允许活性成分持续释放的方式配制。在一些实施方案中，组合物包含1mg/ml的多肽，配制在由10mmtris、210mm蔗糖、51mm l-精氨酸、0.01％聚山梨醇酯20组成的水性缓冲液(用hcl或naoh调整至ph 7.4)中。通常，组合物被制备为作为液体溶液或悬浮液的可注射剂(injectable)；也可以被制备为适于在注射之前溶解或悬浮在液体媒介物中的固体形式。制品也可以被乳化或包封在脂质体或微粒(诸如用于增强辅助作用的聚乳酸、聚乙交酯或共聚物)中，如上文讨论的。langer,science249:1527,1990和hanes,advanced drug delivery reviews 28:97-119,1997。本发明的剂可以以贮库注射剂或植入制品的形式被施用，所述贮库注射剂或植入制品可以以允许活性成分持续释放或脉冲释放的方式被配制。适用于其他施用模式的另外的制剂包括口服、鼻内和肺部制剂、栓剂和透皮应用。药物组合物通常被配制成无菌的、基本上等渗的，并且完全符合美国食品药品监督管理局的所有良好生产规范(good manufacturing practice，gmp)规定。优选地，本文描述的多肽组合物的治疗有效剂量将提供治疗益处，而不会引起实质毒性。本文描述的蛋白的毒性可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序确定，例如，通过确定ld50(对群体的50％致死的剂量)或ld100(对群体的100％致死的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比率为治疗指数。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于规划对在人类中使用无毒性的剂量范围。本文描述的蛋白的剂量优选地落在包括有效剂量而几乎无毒性或无毒性的循环浓度的范围内。剂量可以取决于所使用的剂型和利用的施用途径而在该范围内变动。确切的制剂、施用途径和剂量可以由医师个人鉴于患者的状况来选择。(参见例如，fingl等人,1975,the pharmacological basis oftherapeutics中的第一章)。在一些实施方案中，施用至患者的可溶性axl变体多肽的剂量选自由以下组成的组：约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、约10.0mg/kg、约10.5、约11.0、约11.5、约12.0、约12.5、约13.0、约13.5、约14.0、约14.5、约15.0、约15.5、约16.0、约16.5、约17.0、约17.5、约18.0、约18.5、约19.0、约19.5、约20.0、约20.5、约21.0、约21.5、约22.0、约22.5、约23.0、约23.5、约24.0、约24.5、约25.0、约25.5、约26.0、约26.5、约27.0、约27.5、约28.0、约28.5、约29.0、约29.5和约30.0mg/kg。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周15mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周10mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周2.5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每周1mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天25mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天20mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天15mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天10mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天2.5mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性axl变体多肽将以每14天1mg/kg的剂量作为iv输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，待与可溶性axl变体多肽一起共施用至患者的白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的剂量选自由以下组成的组：约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650、约675、约700、约725、约750、约775、约800、约825、约850、约875、约900、约925、约950、约975、约1000、约1025、约1050、约1075、约1100、约1125、约1150、约1175、约1200、约1225、约1250、约1275、约1300、约1325、约1350、约1375、约1400、约1425、约1450、约1475和约1500mg/m2。在一些实施方案中，白蛋白结合型紫杉醇将以每周125mg/m2的剂量在30或40分钟内作为iv输注剂给予，并且吉西他滨将以每周1000mg/m2的剂量在30或40分钟内作为iv输注剂给予。实施例1avb-s6-500加上白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在患有局部晚期或转移性胰腺腺癌的患者中的1b/2期随机研究用于输注的avb-s6-500溶液(20mg/ml avb-s6-500，0.01％聚山梨醇酯80，10％磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，9％蔗糖，ph 7.0)将根据目前良好生产规范来包装和标记，并且在20ml含有10ml无菌溶液的小瓶[每个小瓶avb-s6-500总含量为200mg]中被提供给临床场所。avb-s6-500的体积根据受试者的体重进行调整，并在输注之前稀释。在施用所有三种药物的日子里，施用顺序是首先输注avb-s6-500，随后是至少30分钟的观察时间段，然后是白蛋白结合型紫杉醇，随后是吉西他滨。avb-s6-500(15mg/kg)将在每个28天周期的第1天和第15天通过1小时iv输注施用。在施用avb-s6-500之前，受试者将接受抗h1拮抗剂(抗h1)和抗h2拮抗剂(抗h2)(类固醇任选)的术前用药，以减少输注反应的风险和严重程度。白蛋白结合型紫杉醇(125mg/m2)将在每个28天周期的第1天、第8天和第15天通过30-40分钟iv输注施用。在白蛋白结合型紫杉醇后立即，吉西他滨(1000mg/m2)将在每个28天周期的第1天、第8天和第15天通过30分钟iv输注施用。在施用白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨之前，应施用适当的皮质类固醇、苯海拉明和h2拮抗剂(根据机构实践，强烈建议iv抗组胺药和类固醇)的术前用药。这种组合是1l胰腺腺癌治疗的标准护理，并且将来源于标准的商业来源。1b期本研究的ph1b部分是一项多中心、开放标签、单治疗臂组设计，以评价avb-s6-500与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合在患有局部晚期、复发性或转移性1l胰腺腺癌的受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。将对完成第1周期的前6名受试者进行安全性综述。如果这6名受试者的安全性标准是可接受的，ph1b队列将纳入多达大约20名受试者。受试者年龄将为18岁或以上，经组织学或细胞学确认为胰腺腺癌。排除标准包括，除其他外，之前用白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨的治疗，或同时用任何其他研究药物的治疗；胰岛细胞赘生物；在第1周期第1天之前的6个月内接受了最后一剂化学疗法(新辅助或辅助)、治疗目的性手术或辐射治疗；之前3年内的之前恶性肿瘤，基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳腺的原位上皮癌除外；以及之前参与avb-s6-500的研究。ph1b的主要目的是评价avbs6-500与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合在患有局部晚期、复发性或转移性1l胰腺腺癌受试者中的安全性及耐受性和初步疗效，如由研究人员评价的确认和未确认的orr确定的。1b期研究的次要目标是：1)通过研究人员评估来评价pfs和dor；2)评价avb-s6-500的药代动力学(pk)谱；3)评价治疗之前和治疗期间血清gas6的药效学水平；以及4)评价avb-s6-500的潜在免疫原性。ph1b的探索性目的是：通过ca19-9状态评价疗效；评价肿瘤axl和/或gas6状态与临床响应的关系或者与avb-s6-500抗肿瘤活性的相关性；评价治疗前血清saxl/gas6比值和治疗前saxl/gas6的其他数学变换；以及评价治疗前ihc水平和潜在的其他相关蛋白。将探索gas6、axl水平和潜在其他相关生物标志物的治疗前血清和ihc(在可用时)与主要和次要疗效终点的关系。探索将包括在(pfs和os响应)的cox比例风险回归建模中使用生物标志物作为潜在的解释变量。用于分析avb-s6-500浓度、saxl、gas6和生物标志物评估的血液样品(血清)将在以下与给药相关的时间点从受试者中收集：第1周期的第1天和第15天、治疗结束的第1天以及每个后续周期的30天随访。在每个时间点，将血液样品(8ml)收集到血清分离管中，并按照实验室手册中的描述进行处理。一份8ml样品将足以分析pk、pd、ada和血清生物标志物。受试者将继续治疗，直到放射性疾病进展、临床恶化、知情同意退出、死亡或不可接受的毒性。如果停止用白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的治疗，avb-s6-500作为单一剂可以继续，直到疾病进展、临床恶化、知情同意退出、死亡或不可接受的毒性。白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗的持续时间将由研究人员判断。将对所有受试者进行os随访，直到知情同意退出或直到多达3年的生存期随访时间段结束。avb-s6-500与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合的安全性和耐受性将在完成至少第1周期的前6名受试者中进行评价，并且将在20名受试者完成第1周期后进行评价。如果前6名受试者中有两名或更多名的受试者经历以下ae，研究将被终止。如果前20名受试者的ae率高于白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合的背景毒性率，则将确定是否应在本研究中评价较低剂量的avb-s6-500。如表1描绘的，没有avb-s6-500相关死亡(n＝21)，没有4级或5级不良作用的患者，有6名3级不良事件的患者，3名输注相关反应的患者，并且2名患者因疲劳和脓毒症停止avb-s6-500。白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组有2名4级不良作用的患者。表1初步抗肿瘤活性在表2中描绘。在3个月时，组合疗法相比于pdac目前的标准护理提供了改进的疗效。表2有4名患者在5.4、7.3、7.4和9.2个月无进展时仍对治疗有响应。治疗前血清saxl/gas6生物标志物分析在表3中描绘。pdac目前可操作的生物标志物受限，并且表3的数据表明saxl/gas6可能是靶向和解决更多pdac患者的有价值的生物标志物。表32期本研究的ph2部分将在来自ph1b的临床活性证据以及avb-s6-500、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的组合的可耐受安全性谱的基础上开始。本研究的ph2部分是一项多中心、随机、开放标签、双臂组设计，以比较avb-s6-500与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的组合相比于白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨对患有局部晚期、复发性或转移性1l胰腺腺癌的受试者的疗效。大约60名受试者将被纳入并以1:1随机分配到两个治疗臂组中的一个中：a臂组(avb-s6-500加上白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨，n＝30)；b臂组(白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨，n＝30)。在筛查时，随机分组将根据局部晚期疾病与转移性疾病进行分层。ph2的主要目的是评价avb-s6-500与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合对具有局部晚期、复发性或转移性1l胰腺腺癌的受试者的疗效，如由研究人员评估的pfs确定的。2期研究的次要目标是：1)评价另外的疗效终点(例如，orr、dor、dcr、os)；2)评价avb-s6-500的安全性和耐受性；3)评价avb-s6-500的pk和pd谱；以及4)评价avb-s6-500的免疫原性。ph1b的探索性目的是：通过ca 19-9状态评价疗效；评价肿瘤axl和/或gas6状态与临床响应的关系或者与avb-s6-500抗肿瘤活性的相关性；评价治疗前血清saxl/gas6比值和治疗前saxl/gas6的其他数学变换；以及评价治疗前ihc水平和潜在的其他相关蛋白。avb-s6-500(15mg/kg)将在每个28天周期的第1天和第15天施用，而白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨将在每个28天周期的第1天、第8天和第15天施用。在第1周期第1天的第一剂量的avb-s6-500必须在随机分组3天内施用。受试者将继续治疗，直到放射性疾病进展、临床恶化、知情同意退出、死亡或不可接受的毒性。如果停止用白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的治疗，avb-s6-500作为单一剂可以继续，直到疾病进展、临床恶化、知情同意退出、死亡或不可接受的毒性。白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗的持续时间将由研究人员判断。任何因除了客观放射学进展以外的原因而停止的受试者应继续经历预定的客观肿瘤评估，直到观察到放射学进展。将对所有受试者进行os随访，直到知情同意退出或直到多达3年的生存期随访时间段结束。应在筛查时获得成像评估，在ph1b中从第1周期第1天起每8周(±7天)进行一次，或者在ph2中从前12个月的随机分组之日起每8周(±7天)进行一次，然后此后每12周(±7天)进行一次，无论访视是否延迟，直到记录放射学疾病进展或受试者开始新的抗癌治疗。成像研究的时机应遵循日历日，并且不会因周期延迟而调整。在整个研究中，应使用相同的用于筛查的评估模式和技术以及研究中的评估。优选胸部、腹部和骨盆的具有造影的ct(或在造影剂过敏的情况下的mri)。筛查时，要求胸部、腹部和骨盆的图像。如临床指示的，可以获得肿瘤受累解剖区域的另外的成像。对于以后的时间点，应在整个研究中追踪胸部、腹部、骨盆和肿瘤受累区域。疾病评估将基于研究人员评估的recist v1.1。本研究的主要疗效终点是pfs，定义为ph1b中第一剂量avb-s6-500或ph2中随机分组日期与放射学记录的疾病进展或死亡(以先发生者为准)之间的时间间隔。研究人员将根据recist v1.1评价该终点。os被定义为第一剂量avb-s6-500与因任何原因引起的死亡之间的时间间隔。开始任何新的抗癌疗法的受试者将继续接受os随访。在eot后多达3年，将以12周间隔(±2周)收集生存期状态。根据recist v1.1，研究人员评估的orr定义为有pr或cr响应的受试者比例。对于未确认的orr(1b期分析)，不要求确认扫描。对于已确认的orr(2期分析)，确认扫描可以不早于显示响应的第一次扫描后4周。dor的评价将包括从首次响应之日直到癌症进展或受试者死亡测量的确认的cr或pr的受试者(根据recist v1.1由研究人员)。对于没有任何确认的cr或pr的受试者，dor将省略。根据recist v1.1，研究人员将dcr定义为具有确认的cr或pr或sd≥16周的疾病响应的受试者的比例。在ph1b中，pfs和os将以天计算为事件/检查的日期减去第一剂量的日期+1。在ph2中，pfs和os将以天计算为事件/检查的日期减去随机分组的日期+1。对于这两个分期，dor将以天计算为pfs事件/检查的日期减去第一次cr或pr响应的日期+1。对于pfs、os和dor，持续时间值将通过将以天的持续时间除以30.4375转换为月单位。在本说明书中提及的所有出版物和专利均通过引用并入本文，如同每一单独出版物或专利被具体地和单独地指明通过引用并入，并且在本说明书中提及的所有出版物及专利均通过引用并入本文以公开和描述与被提及的出版物相关的方法和/或材料。对任何出版物的提及是为了获取其在本发明提交日之前的公开内容，并不应被解释为承认本发明由于在前发明而无权先于此类出版物。此外，所提供的出版物的日期可能不同于实际出版日期，实际出版日期可能需要独立地确认。如阅读本公开内容后对本领域技术人员将明显的，本文描述和说明的每种单独实施方案具有离散的组成部分和特征，其可以容易地与其他若干实施方案中的任一种的特征分开或组合而不偏离本发明的范围或精神。任何叙述的方法可以以事件被叙述的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序来进行。还应理解，本文使用的术语是为了描述特定实施方案的目的。虽然为了清楚理解的目的通过说明和实例的方式描述了上述发明的一些细节，但是对本领域普通技术人员将容易明显的是，根据本发明的教导，可以对其进行某些改变和修改，而不偏离本发明的精神或范围并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书限制。本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文描述的发明的特定实施方案的许多等同方案。意图此类等同方案被所附权利要求书涵盖。序列表所附序列表中列出的核酸和氨基酸序列使用37c.f.r.1.822中定义的核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出。seq id no:1-人类axl多肽氨基酸序列mgrvplawclalcgwacmaprgtqaeespfvgnpgnitgargltgtlrcqlqvqgeppevhwlrdgqileladstqtqvplgedeqddwivvsqlritslqlsdtgqyqclvflghqtfvsqpgyvgleglpyfleepedrtvaantpfnlscqaqgppepvdllwlqdavplatapghgpqrslhvpglnktssfsceahnakgvttsrtatitvlpqqprnlhlvsrqptelevawtpglsgiyplthctlqavlsndgmgiqagepdppeepltsqasvpphqlrlgslhphtpyhirvactssqgpsswthwlpvetpegvplgppenisatrngsqafvhwqepraplqgtllgyrlayqgqdtpevlmdiglrqevtlelqgdgsvsnltvcvaaytaagdgpwslpvpleawrpgqaqpvhqlvkepstpafswpwwyvllgavvaaacvlilalflvhrrkketrygevfeptvergelvvryrvrksysrrtteatlnslgiseelkeklrdvmvdrhkvalgktlgegefgavmegqlnqddsilkvavktmkiaictrseledflseavcmkefdhpnvmrligvcfqgseresfpapvvilpfmkhgdlhsfllysrlgdqpvylptqmlvkfmadiasgmeylstkrfihrdlaarncmlnenmsvcvadfglskkiyngdyyrqgriakmpvkwiaiesladrvytsksdvwsfgvtmweiatrgqtpypgvenseiydylrqgnrlkqpadcldglyalmsrcwelnpqdrpsftelredlentlkalppaqepdeilyvnmdegggypeppgaaggadpptqpdpkdscscltaaevhpagryvlcpsttpspaqpadrgspaapgqedgaseq id no:2-示例性可溶性axl变体多肽-fc融合体。eespfvsnpgnitgargltgtlrcqlqvqgeppevhwlrdgqilelvdstqtqvplgedeqgdwivasqlritslqlsdtgqyqclvflghqtfvsqpgyvrleglpyfleepedrtvaantpfnlscqaqgppepvdllwlqdavplatapghgpqrslhvpglnktssfsceahnakgvttsrtatitvlpqqggggsdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg。背景技术：：：技术实现思路当前第1页12当前第1页12