生物标志物在制备用于鉴定猫科动物患慢性肾脏病的易感性或降低患病风险的制剂中的用途的制作方法

本技术当前公开的主题涉及测定猫科动物对患慢性肾脏病(ckd)的易感性的方法，以及预防和/或降低猫科动物对患ckd的风险的方法。

背景技术：

1、慢性肾脏病(chronic kidney disease，ckd)，也称为慢性肾病(chronic renaldisease)或慢性肾衰竭(chronic renal failure)，是指在数月或数年期间内肾功能的逐渐丧失。ckd可能由多种状况和机制引起，并困扰人类和其他哺乳动物。ckd是衰老的猫科动物疾病和死亡的常见原因。重要的是尽早发现ckd，以便在发生重大损害之前开始治疗。

2、对于患肾脏病的猫，国际肾脏兴趣协会(international renal interestsociety，iris)已开发了一种在猫和狗中进行ckd分期的方案(也可以参见：艾略特(elliott)等人，《猫科动物慢性肾脏病的饮食疗法(dietary therapy for felinechronic kidney disease)》，《猫科动物临床营养百科全书(encyclopedia of felineclinical nutrition)》，第二版，2015年)。分期最初是基于空腹血肌酐浓度，在稳定的猫中至少两次进行了评估。然后根据蛋白尿和血压对猫进行分阶段研究。但是，在本领域中仍然需要预测、预防和/或降低ckd风险的方法。

技术实现思路

1、在某些非限制性实施方案中，本技术当前公开的主题提供了一种用于鉴定猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的易感性的系统，该系统包括：处理器；和存储代码的存储器，所述代码由所述处理器执行时导致计算机系统执行以下操作：接收来自猫科动物的一种或多种生物标志物的至少一个输入电平和可选的猫科动物年龄的输入电平，其中一种或多种生物标志物中的至少一种包括与尿比重水平(urine specific gravity level)、肌酐水平(creatinine level)、尿蛋白水平(urine protein level)、血尿素氮(blood ureanitrogen，bun)或尿素水平(urea level)、白细胞计数(white blood cell count，wbc)、尿液ph或它们的任何组合相关的信息；通过组织和/或修改每个输入电平来分析和转换一种或多种生物标志物的输入电平以及可选的输入电平，以通过分类算法得出概率分数或分类标签，其中所述分类算法包括从训练数据集开发的代码，该训练数据集包括的医学信息，所述医学信息与第一多个生物标志物和可选地来自第一组样品猫科动物的年龄以及第二组多个生物标志物和可选地来自第二组样品猫科动物的年龄均有关；其中，分类算法是使用训练算法开发的；其中，所述分类算法是硬分类器或软分类器之一，其中，所述硬分类器确定猫科动物是否有患ckd的风险的分类标签；所述软分类器确定猫科动物患ckd的概率分数；产生输出，其中所述输出是所述分类标签或所述概率分数；根据所述输出测定或分类猫科动物是否有患ckd的风险；并根据所述测定或分类确定个性化推荐。

2、在某些实施方案中，所述代码在由所述处理器执行时进一步导致所述系统在图形用户界面上显示测定或分类以及个性化推荐。

3、在某些实施方案中，该系统还包括：通信设备，用于传送和接收信息；其中：经由通信设备从远程第二系统接收至少一个输入电平；以及所述代码在由所述处理器执行时，进一步导致所述系统经由所述通信设备将所述测定或分类以及个性化推荐传送到所述远程第二系统。

4、在某些实施方案中，所述系统基于输出提供饮食方案的个性化推荐和/或进一步监测一种或多种生物标志物。

5、在某些非限制性实施方案中，本技术当前公开的主题通过执行以下步骤提供了一种用于鉴定猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的易感性的方法：接收来自猫科动物的一种或多种生物标志物的至少一个输入电平和可选的猫科动物年龄的输入电平，其中一种或多种生物标志物中的至少一种包括与尿比重水平、肌酐水平、尿蛋白水平、血尿素氮(bun)或尿素水平、白细胞计数(wbc)、尿液ph或它们的任何组合相关的信息；通过组织和/或修改每个输入电平来分析和转换一种或多种生物标志物的至少一个输入电平以及可选的年龄的输入电平，以通过分类算法得出概率分数或分类标签，其中所述分类算法包括从训练数据集开发的代码，该训练数据集包括医学信息，所述医学信息与第一多个生物标志物和可选地来自第一组样品猫科动物的年龄以及第二组多个生物标志物和可选地来自第二组样品猫科动物的年龄均有关；其中，所述分类算法是使用训练算法开发的；其中，所述分类算法是硬分类器或软分类器之一，其中，所述硬分类器测定猫科动物是否有患ckd的风险的分类标签；所述软分类器测定猫科动物患ckd的概率分数；产生输出，其中所述输出是分类标签或概率分数；根据所述输出测定或分类猫科动物是否有患ckd的风险；并根据所述测定或分类确定个性化推荐。

6、在某些非限制性实施方案中，本技术当前公开的主题提供了一种用于降低猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的风险的方法，该方法包括：接收来自猫科动物的一种或多种生物标志物的至少一个输入电平和可选的猫科动物年龄的输入电平，其中一种或多种生物标志物中的至少一种包括与尿比重水平、肌酐水平、尿蛋白水平、血尿素氮(bun)或尿素水平、白细胞计数(wbc)、尿液ph或它们的任何组合相关的信息；通过组织和/或修改每个输入电平来分析和转换一种或多种生物标志物的至少一个输入电平和可选的年龄的输入电平，以通过分类算法得出概率分数或分类标签，其中所述分类算法包括从训练数据集开发的代码，该训练数据集包括医学信息，所述医学信息与第一多个生物标志物和可选的来自第一组样品猫科动物的年龄以及第二组多个生物标志物和可选的来自第二组样品猫科动物的年龄均有关；其中，分类算法是使用训练算法开发的；其中，所述分类算法是硬分类器或软分类器之一，其中，所述硬分类器测定猫科动物是否有患ckd的风险的分类标签；软分类器测定猫科动物患ckd的概率分数；产生输出，其中所述输出是分类标签或概率分数；并且基于所述输出确定饮食方案的个性化推荐和/或进一步监测一种或多种生物标志物。

7、在某些实施方案中，所述方法进一步包括在图形用户界面上显示所述测定或分类以及个性化推荐的步骤。

8、在某些实施方案中，经由通信设备从远程第二系统接收至少一个输入电平；并且进一步包括以下步骤：经由通信设备将测定或分类以及个性化推荐传送到远程第二系统。

9、在某些非限制性实施方案中，本技术当前公开的主题提供了一种计算机可读介质，该介质存储指令，该指令在由处理器执行时导致计算机系统执行本文公开的任何方法的步骤。

10、在某些实施方案中，在一种或多种生物标志物以及可选的年龄的监督下，使用监督训练算法(supervised training algorithm)来开发分类算法。在某些实施方案中，使用无监督训练算法来开发分类算法。

11、在某些实施方案中，至少一个输入电平包括在不同时间点测量的一种或多种生物标志物的顺序测量。

12、在某些实施方案中，第一组样品猫科动物已经被诊断患有ckd，并且第二组样品猫科动物尚未被诊断为患有ckd。在某些实施方案中，训练数据集被分层为2折(folds)或更多折以用于交叉验证(cross validation)。在某些实施方案中，训练数据集由一组纳入标准和/或排除标准过滤。

13、在某些实施方案中，所述训练算法包括选自由逻辑回归(logistic regression)、人工神经网络(artificial neural network，ann)、递归神经网络(recurrent neuralnetwork，rnn)、k最近邻(k-nearest neighbor，knn)、朴素贝叶斯支持向量机(support vector machine，svm)、随机森林(random forest)、自适应增强(adaboost)及它们的任何组合所组成的组的算法。在某些实施方案中，所述训练算法包括具有动态时间规整(dynamic time warping，dtw)的knn。在某些实施方案中，所述训练算法包括具有长短期记忆(long short-term memory，lstm)的rnn。

14、在某些实施方案中，所述分类算法包括正则化算法(regularizationalgorithm)，该正则化算法包括5％或更多的丢弃(dropout)以防止过度拟合。

15、在某些实施方案中，所述饮食方案选自由低磷饮食、低蛋白饮食、低钠饮食、钾补充饮食、多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，pufa)补充饮食、抗氧化剂补充饮食、维生素b补充饮食、流质饮食及它们的任何组合所组成的组。

16、在某些实施方案中，一种或多种生物标志物包括与尿比重水平、肌酐水平和血尿素氮(bun)或尿素水平有关的信息。在某些实施方案中，一种或多种生物标志物包括与尿比重水平、肌酐水平、尿蛋白水平、血尿素氮(bun)或尿素水平、白细胞计数(wbc)和尿液ph有关的信息。在某些实施方案中，该方法包括接收来自猫科动物的一种或多种生物标志物的至少一个输入电平和猫科动物年龄的输入电平。在某些实施方案中，该方法包括接收生物标志物的输入电平，其包括与尿比重水平、肌酐水平和血尿素氮(bun)或尿素水平有关的信息；以及猫科动物年龄的输入电平。

17、在某些实施方案中，在本文公开的任何方法中，所述分类算法包括标准的rnn算法。在某些实施方案中，生物标志物和猫科动物的年龄的输入电平与猫科动物的一次或多次就诊的病历有关。在某些实施方案中，生物标志物和猫科动物的年龄的输入电平与猫科动物至少两次就诊的病历有关。在某些实施方案中，在本文公开的任何方法中，分类标签或概率分数是从中间概率分数的组合中转换而来的，每一个中间概率分数均基于与猫科动物一次就诊的病历有关的生物标记物和猫科动物的年龄的输入电平来测定。

18、在某些实施方案中，分类标签或概率分数与测定所述分类标签或概率分数时猫科动物感染慢性肾脏病(ckd)的状态有关。在某些实施方案中，分类标签或概率分数与测定所述分类标签或概率分数后猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的风险有关。在某些实施方案中，分类标签或概率分数与测定所述分类标签或概率分数后约1年的猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的风险有关。在某些实施方案中，分类标签或概率分数与测定所述分类标签或概率分数约2年后猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的风险有关。

19、在某些实施方案中，在本文公开的任何方法中，个性化推荐包括诊断猫科动物中共病(comorbidity)的存在。在某些实施方案中，所述共病选自由甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)、糖尿病(diabetes mellitus)、肝病(hepatopathy)、体重不足(underweight)、杂音(murmur)、关节炎(arthritis)、不适(malaise)、便秘(constipation)、肠胃炎(gastroenteritis)、呕吐(vomiting)、炎症性肠病(inflammatorybowel disease)、结晶尿(crystalluria)、肠炎(enteritis)、泌尿道感染(urinary tractinfection)、上呼吸道疾病(upper respiratory disease)、泌尿道疾病(urinary tractdisease)、肥胖(obesity)、不当排泄(inappropriate elimination)、膀胱炎(cystitis)、结肠炎(colitis)及它们的任何组合所组成的组。在某些实施方案中，共病选自由甲状腺功能亢进症、糖尿病、肝病、体重不足、杂音及它们的任何组合所组成的组。

20、在某些非限制性实施方案中，本技术当前公开的主题提供了一种鉴定猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的易感性的方法，所述方法包括以下步骤：基于猫科动物的一种或多种生物标志物的量计算分数，并通过将该分数与阈值进行比较来测定患ckd的风险；其中一种或多种生物标志物中的至少一种包括尿比重水平、肌酐水平、尿蛋白水平、血尿素氮(bun)或尿素水平、白细胞计数(wbc)、尿液ph或它们的任何组合。

21、在某些非限制性实施方案中，本技术当前公开的主题提供了一种降低猫科动物患慢性肾脏病(ckd)的风险的方法，该方法包括以下步骤：基于猫科动物的一种或多种生物标志物的量计算分数；通过将分数与阈值进行比较，测定患ckd的风险；并根据风险建议饮食方案和/或进一步监测一种或多种生物标志物；其中一种或多种生物标志物中的至少一种包括尿比重水平、肌酐水平、尿蛋白水平、血尿素氮(bun)或尿素水平、白细胞计数(wbc)、尿液ph或它们的任何组合。

22、在某些实施方案中，饮食方案选自由低磷饮食、低蛋白饮食、低钠饮食、钾补充饮食、多不饱和脂肪酸(pufa)补充饮食、抗氧化剂补充饮食、维生素b补充饮食、流质饮食及它们的任何组合所组成的组。

23、在某些实施方案中，所述分数是通过将每个生物标志物及其系数的乘积相加来计算的。

24、在某些实施方案中，通过将线性判别分析(linear discriminant analysis，lda)应用于包括多个猫科动物病历的数据集来测定一种或多种生物标志物的系数，其中所述病历包括对所述一种或多种生物标志物的测量值。

25、在某些实施方案中，通过将线性判别分析(lda)应用于包括多个猫科动物病历的数据集来测定阈值，其中，所述病历包括对一种或多种生物标志物的测量值。

26、在某些实施方案中，一种或多种生物标志物包括肌酐、尿比重和bun(或尿素)。在某些实施方案中，肌酐和bun(或尿素)的量以毫克/分升(mg/dl)计量，尿比重的量以尿液样本密度与水密度之比计量；其中肌酐系数在约0.004至约0.01之间，尿比重系数在约-5至约-80之间，尿素系数在约0.01至约0.5之间，所述阈值在约-10至约-70之间；并且其中所述分数大于阈值指示有ckd的风险。在某些实施方案中，肌酐系数在约0.005至约0.009之间，尿比重系数在约-20至约-50之间，并且尿素系数在约0.06至约0.12之间。在某些实施方案中，所述阈值在约-20至约-50之间。