含硫醚喹啉的香豆素类衍生物及其合成方法、应用

本发明涉及有机合成，更具体地说，是涉及含硫醚喹啉的香豆素类衍生物及其合成方法、应用。

背景技术：

1、由植物病原细菌引起的作物细菌性病害历来是世界性难题，病害可能对农作物造成严重的影响，导致产量减少和品质下降，从而给农业生产带来重大损失。对许多国家来说，控制这些病害是至关重要的，需要采取多种综合性的管理措施，包括合理的种植制度、病害防治剂的使用、培育抗病品种等，以减轻病害对农作物生产的不利影响。

2、目前，主要采用化学防治作物细菌性病害，但长期大量使用化学农药易造成抗药性问题和环境风险，再加上随着全球气候变暖和种植结构的改变，作物细菌性病害的危害程度也持续加重，而现有细菌性病害的防治药剂主要以铜制剂、抗生素和噻唑类为主；铜剂是一种广谱杀菌剂，常用于控制多种植物细菌性病害。它们通过释放铜离子来抑制细菌的生长和繁殖；抗生素可以用于控制特定的细菌性病害，例如链霉素和四环素类抗生素。它们通过干扰细菌的蛋白质合成或其他生物化学过程来发挥作用；然而，过度使用铜剂或抗生素可能会导致土壤铜积累或环境污染。因此，亟需创制结构新颖的新型杀细菌剂进行作物细菌性病害的防治。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供含硫醚喹啉的香豆素类衍生物及其合成方法、应用，本发明的含硫醚喹啉的香豆素类衍生物对植物病原细菌具有优异广谱的杀细菌活性，制备原料易得，合成步骤简单实用，为天然仿生杀细菌剂的创制提供有利的先导。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、具有如式ⅰ所示结构的含硫醚喹啉的香豆素类衍生物，

4、

5、式ⅰ中，r1选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；r2选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；n为3或4；p选自1-4的整数；q选自1-5的整数。

6、从天然产物中寻找先导化合物，并以此为探针设计合成天然仿生农药，是新农药创制的有效途径之一。本发明的具有如式ⅰ所示结构的化合物结构新颖，可修饰位点多样，符合先导化合物的创制潜力。

7、优选的，所述卤素选自氟、氯、溴或碘中的一种；所述c1-c5烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基中的一种；所述c1-c2卤代烷基选自三氟甲烷基、二氟二氯甲烷基、三氯甲烷基、二氟甲烷基、二氯甲烷基、一氟甲烷基、1，2-二氟乙烷基、1，2-甲氟乙烷基、1，2-二氯乙烷基或1，2-四氯乙烷基中的一种；所述c1-c3烷氧基选自甲氧基、乙氧基或正丙氧基中的一种。

8、优选的，式ⅰ中，r1为氢，p为4；r2选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲烷基中的一种。

9、本发明还提供了所述的含硫醚喹啉的香豆素类衍生物的合成方法，包括如下步骤：

10、将式ⅱ所示的化合物、碳酸钾、式ⅲ所示的化合物和有机溶剂混合，在室温下反应，得到含硫醚喹啉的香豆素类衍生物；

11、

12、式ⅱ中，r1选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；x选自氟、氯、溴或碘中的一种；n为3或4；p选自1-4的整数；

13、式ⅲ中，r2选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；q选自1-5的整数。

14、优选的，所述的含硫醚喹啉的香豆素类衍生物的合成方法包括：取式ⅲ所示的化合物、碳酸钾溶于dmf中，加入式ⅱ所示的化合物，室温反应后，将体系倒入冰水中，不断搅拌，析出固体，抽滤，洗涤干燥，柱层析纯化，得到含硫醚喹啉的香豆素类衍生物。

15、优选的，所述式ⅱ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅳ所示的化合物、x(ch2)nx、三乙胺和有机溶剂混合，在室温下反应，得到式ⅱ所示的化合物；

16、式ⅳ中，r1选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；p选自1-4的整数；x(ch2)nx中，x选自氟、氯、溴或碘中的一种；n为3或4。

17、优选的，所述式ⅳ所示的化合物、x(ch2)nx和三乙胺的摩尔比为1:(3-4):(1.5-2)；所述式ⅱ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅳ所示的化合物和三乙胺溶于dmf中，加入x(ch2)nx，室温反应后，将体系倒入冰水中，不断搅拌，析出固体，抽滤，洗涤干燥，后加入混合溶剂进行搅拌过夜，然后抽滤，得到式ⅱ所示的化合物；所述混合溶剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，v/v。

18、优选的，所述式ⅳ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅴ所示的化合物、米氏酸、金属催化剂和有机溶剂混合，室温反应，得到式ⅳ所示的化合物；

19、式ⅴ中，r1选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；p选自1-4的整数。

20、优选的，所述式ⅳ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅴ所示的化合物、米氏酸和n-溴代丁二酰亚胺(nbs)溶解于乙醇和水中，室温反应6-12h，反应完成后，加入乙醇，加热回流10-30min，冷却抽滤，洗涤干燥，得到式ⅳ所示的化合物；所述式ⅴ所示的化合物、米氏酸和nbs的摩尔比为1:(1.1-1.3):(0.1-0.3)。

21、优选的，所述式ⅲ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅵ所示的化合物与无水吡啶、五硫化二磷混合，反应后，得到式ⅲ所示的化合物；

22、式ⅵ中，r2选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；q选自1-5的整数。

23、优选的，所述式ⅲ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅵ所示的化合物溶于无水吡啶中，加入五硫化二磷，加热回流反应后，体系倒入冰水中，析出固体，抽滤，收集滤饼溶于氢氧化钠溶液中，冰醋酸调节ph至中性，析出固体，抽滤，洗涤，收集滤饼并干燥，得到式ⅲ所示的化合物；所述式ⅵ所示的化合物和五硫化二磷的摩尔比为1:(2-3)。

24、优选的，所述式ⅵ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅶ所示的化合物与1,4-二氧六环混合反应，得到式ⅵ所示的化合物；

25、式ⅶ中，r2选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；q选自1-5的整数。

26、优选的，所述式ⅵ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅶ所示的化合物与氢氧化钠溶解于1,4-二氧六环中，加热回流4-8h，旋除溶剂，加水溶解后盐酸调节ph至中性，析出固体，抽滤，洗涤干燥，得到式ⅵ所示的化合物；式ⅶ所示的化合物和氢氧化钠的摩尔比为1:(2-3)。

27、优选的，所述式ⅶ所示的化合物的制备方法包括：将式ⅷ所示的化合物与邻氨基苯乙酮、三乙胺和有机溶剂混合反应，得到式ⅶ所示的化合物；

28、式ⅷ中，r2选自氢、卤素、c1-c5烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c3烷氧基、硝基或氰基中的一种；q选自1-5的整数。

29、优选的，所述式ⅶ所示的化合物的制备方法包括：将邻氨基苯乙酮和三乙胺溶于二氯甲烷中，加入式ⅷ所示的化合物，进行室温反应2-6h，反应完成后，加入萃取剂进行萃取，收集有机相，减压脱溶，重结晶得到式ⅶ所示的化合物；所述邻氨基苯乙酮、三乙胺和式ⅷ所示的化合物的摩尔比为1：1：1；所述萃取剂为二氯甲烷和氯化钠溶液的混合液。

30、本发明还提供了所述的含硫醚喹啉的香豆素类衍生物在抑制作物细菌性病原菌和/或防治作物细菌性病原菌引起病害中的应用。

31、优选的，所述细菌性病原菌包括黄单孢菌属、假单孢菌属、果胶杆菌属、雷尔氏菌属、噬酸菌属、迪基氏菌属、棒形杆菌属或土壤杆菌、人参炭疽病菌(colletotrichumpanacicola)中的一种或多种。优选的，由所述黄单孢菌属细菌引起的植物细菌性病害包括水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、芒果黑斑病、棉花角斑病、甘蓝黑腐病、辣椒细菌性叶斑病或辣椒疮痂病；由所述假单孢菌属细菌引起的植物细菌性病害包括水稻细菌性褐斑病、番茄细菌性斑疹病、黄瓜细菌性角斑病或猕猴桃溃疡病；由所述果胶杆菌属细菌引起的植物细菌性病害包括马铃薯软腐病、大白菜软腐病、茄科作物的细菌性软腐病或葫芦科作物的细菌性软腐病；由所述雷尔氏菌属细菌引起的植物细菌性病害包括烟草青枯病、马铃薯青枯病、辣椒青枯病或番茄青枯病；由所述噬酸菌属细菌引起的植物细菌性病害包括西瓜细菌性果斑病或甜瓜细菌性果斑病；由所述迪基氏菌属细菌引起的植物细菌性病害包括水稻基腐病或香蕉软腐病；由所述棒形杆菌属细菌引起的植物细菌性病害包括番茄溃疡病或马铃薯环腐病；由所述土壤杆菌属细菌引起的植物细菌性病害包括果树果根癌病。

32、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

33、(1)本发明提供了含硫醚喹啉的香豆素类衍生物及其合成路线，含硫醚喹啉的香豆素类衍生物对植物病原细菌具有优异广谱的杀细菌活性，制备的原料易得，合成步骤简单实用，为天然仿生杀细菌剂的创制提供有利的先导化合物。

34、(2)经过试验例验证，本发明提供的含硫醚喹啉的香豆素类衍生物，对水稻白叶枯病菌和甜瓜细菌性果斑病菌均具有较高的杀细菌活性，化合物a9对甜瓜细菌性果斑病菌的杀细菌活性优于对照药剂春雷霉素；此外，化合物a9和a35对水稻白叶枯病菌和甜瓜细菌性果斑病菌也具有较强的杀菌活性，毒力优于先导化合物3-cca；a9对水稻白叶枯病菌和甜瓜细菌性果斑病菌的ec50值分别为11.05和8.05μg/ml；化合物a35对水稻白叶枯病菌和甜瓜细菌性果斑病菌的ec50值分别是14.87和15.42μg/ml，盆栽实验表明，化合物a35对甜瓜细菌性果斑病具有优异的保护与治疗作用，效果优于对照药剂噻菌铜。