一种噁拉戈利钠中间体的制备方法与流程

本发明涉及化合物合成，具体指一种噁拉戈利钠中间体的制备方法。

背景技术：

1、噁拉戈利钠(商品名：orilissa)于2018年7月24日经美国fda批准上市，是一种gnrh受体拮抗剂，通过与垂体腺中的gnrh受体竞争性结合来抑制内源性gnrh信号传导。orilissa的使用造成对黄体生成素(lh)和促卵泡激素(fsh)的依赖性抑制，导致卵巢性激素、雌二醇和孕酮的血液浓度降低。在一项涉及近1700例患有中度至重度子宫内膜异位症的女性患者的ⅲ期临床试验中，数据显示，与安慰剂相比，orilissa在减轻3种类型子宫内膜异位症相关疼痛方面表现出优越性(包括经期盆腔疼痛、非经期盆腔疼痛、性交痛)。噁拉戈利钠是目前唯一治疗子宫内膜异位症相关疼痛症状的药物，据估计每10名育龄女性中就有1人患有此相关疾病，市场需求量大。

2、目前，已报道的噁拉戈利钠主流路线只有一种，在该合成路线中，丁酸侧链的引入上采用溴代丁酸酯或其等价物经n-烷基化反应最终得到噁拉戈利钠。但这种丁酸侧链的引入策略，会产生n-多烷基化的副产物，纯化难度大，并最终导致成品纯度较低。为避免目前主流路线产生的n-多烷基化副产物难以除去的弊端，杭州科巢生物科技有限公司的郑旭春等人在专利cn108586359b中另辟蹊径地报道了一种全新引入丁酸侧链的方法，此路线采用自制的中间体5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮与d-丁内酰苯甘氨醇对甲苯磺酸酯缩合得到丁内酰胺关键中间体，最后在碱性条件下水解内酰胺得到噁拉戈利。此路线采用独特的方式引入了丁酸侧链，虽有效避免了n-多烷基化杂质的产生，路线简捷，但是路线中的中间体d-丁内酰苯甘氨醇对甲苯磺酸酯目前无市售信息，也无相关合成文献报道，若工业化则无法获得充足供应；另外，内酰胺在碱性条件下水解活性不高，反应条件剧烈，收率低，不适合工业化。

3、基于上述问题，本申请人的在先专利cn114790178b提出了一条全新的合成路线，并高效的解决了内酰胺水解的问题。但这条路线中，先采用直线式的合成策略制备丁内酰胺关键中间体(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，然后内酰胺水解得到噁拉戈利钠。对于丁内酰胺关键中间体采用直线式合成策略在放大过程中操作较为繁琐，生产周期长，收率偏低，其中的多个中间态多为油状物，质量控制较难。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对噁拉戈利钠丁内酰胺关键中间体(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮制备过程存在操作繁琐，收率较低的问题，提供一种采用汇聚式合成策略的制备路线，该路线具有生产成本低、操作简便、反应安全性好且所得产物质量高的优势。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

3、一种噁拉戈利钠中间体的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)d-苯甘氨醇在有机溶剂中的碱与相转移催化剂催化下先与4-卤丁酰卤发生n-酰化反应，得到(r)-4-卤-n-(2-羟基-1-苯乙基)丁酰胺，不经分离纯化，直接在体系碱性条件下发生取代合环反应得到(r)-1-(2-羟基-1-苯乙基)吡咯烷-2-酮；

5、(2)(r)-1-(2-羟基-1-苯乙基)吡咯烷-2-酮与5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮在有机溶剂中的三苯基膦和偶氮化合物催化下发生mistunobu反应，得到(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮粗品，进一步在有机溶剂和水中重结晶，得到噁拉戈利钠关键中间体(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮。

6、优选地，步骤(1)中，n-酰化反应所述的4-卤丁酰卤为4-氯丁酰氯、4-溴丁酰溴、4-碘丁酰碘、4-氯丁酰溴、4-溴丁酰氯、4-碘丁酰氯、4-碘丁酰溴、4-氯丁酰碘、4-溴丁酰碘的任意一种，优选4-氯丁酰氯；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾的任意一种，优选氢氧化钠；相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵的任意一种，优选四丁基溴化铵，所述的d-苯甘氨醇与4-卤丁酰卤、碱、相转移催化剂的原料摩尔比为1:(1～2):(3～5):(0.1～0.2)；所述的环合反应的温度为0～70℃，反应时间为1～4h。

7、优选地，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任意一种，优选二氯甲烷，用量为d-苯甘氨醇质量的5～15倍。

8、优选地，步骤(2)中，mistunobu反应所述的偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯的任意一种，优选偶氮二甲酸二异丙酯；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任意一种，优选二氯甲烷，用量为d-苯甘氨醇质量的5～15倍。

9、优选地；所述的(r)-1-(2-羟基-1-苯乙基)吡咯烷-2-酮与5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮、三苯基膦、偶氮化合物的原料摩尔比为1:(0.5～1):(1～3):(1～3)；所述的mistunobu反应的温度为-10～10℃，反应时间为1～24h。

10、与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明所使用的原辅料均易得，最重要的是，本发明开发出了全新的工艺路线，整个反应路线短、操作简便，反应条件温和、安全，所得产物(r)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮收率高，以5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮计算，总收率在80％以上，有利于实现工业化生产。

技术特征：

1.一种噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的n-酰化反应中的4-卤丁酰卤为4-氯丁酰氯、4-溴丁酰溴、4-碘丁酰碘、4-氯丁酰溴、4-溴丁酰氯、4-碘丁酰氯、4-碘丁酰溴、4-氯丁酰碘、4-溴丁酰碘的任意一种。

3.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾的任意一种。

4.根据权利要求3所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵的任意一种。

5.根据权利要求4所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：所述的d-苯甘氨醇与4-卤丁酰卤、碱、相转移催化剂的原料摩尔比为1:(1～2):(3～5):(0.1～0.2)。

6.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的环合反应的温度为0～70℃，反应时间为1～4h。

7.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任意一种，用量为d-苯甘氨醇质量的5～15倍。

8.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，mistunobu反应中的偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯的任意一种。

9.根据权利要求8所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任意一种，用量为d-苯甘氨醇质量的5～15倍。

10.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的噁拉戈利钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的(r)-1-(2-羟基-1-苯乙基)吡咯烷-2-酮与5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮、三苯基膦、偶氮化合物的原料摩尔比为1:(0.5～1):(1～3):(1～3)；所述的mistunobu反应的温度为-10～10℃，反应时间为1～24h。

技术总结本发明涉及一种噁拉戈利钠中间体的制备方法，该方法以D‑苯甘氨醇为原料先反应得到(R)‑1‑(2‑羟基‑1‑苯乙基)吡咯烷‑2‑酮，然后使(R)‑1‑(2‑羟基‑1‑苯乙基)吡咯烷‑2‑酮与5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基]甲基]‑6‑甲基‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮发生Mistunobu反应得到噁拉戈利钠关键中间体(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基‑3‑(2‑(2‑氧吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明所使用的原辅料均易得，开发出了全新的工艺路线，整个反应路线短、操作简便，反应条件温和、安全，所得噁拉戈利钠中间体收率高，总收率在80％以上，有利于实现工业化生产。技术研发人员：罗开伟,胡彬彬,何鑫,徐骥,汪伟受保护的技术使用者：福安药业集团宁波天衡制药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/27