用于治疗亨廷顿病的HTT调节剂的制作方法

本公开文本涉及htt的调节剂以及预防和/或治疗神经系统变性疾病或病症的方法。

背景技术：

1、亨廷顿病(hd)是一种显性遗传性进行性神经系统变性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区的神经系统变性和脑萎缩。hd在全世界的患病率为每100,000人有5-10例，这使得它成为最常见的遗传性单基因神经系统变性疾病。

2、神经系统变性疾病和病症(如亨廷顿病)对受影响的人的生活具有深远的负面影响。目前对亨廷顿病的治疗是姑息性的，旨在减轻症状的严重性。没有可用的疾病改善治疗。

3、亨廷顿病是由亨廷顿基因(htt)外显子1中cag重复结构域的扩增引起的，该基因表达为突变体亨廷顿蛋白(mhtt)，在该蛋白质的氨基末端结构域中含有扩增的聚谷氨酰胺束。即使hd是单基因和常染色体显性的，发病机制的分子途径也不完全了解。因此，mhtt降低是靶向致病基因的基因产物的明确治疗策略。事实上，经由反义寡核苷酸(aso)或aav-mir介导的htt rna降解靶向mhtt降低的几种治疗策略正在通过hd的临床试验推进，并且已经证明了所治疗患者的csf中mhtt水平的降低。

4、虽然这些方式显示出巨大的希望，但它们是侵入性的(涉及重复的鞘内注射)；它们在整个大脑中所有受影响的区域的分布是不确定的；并且它们没有解决普遍分布的mhtt可能导致的任何外周功能障碍。因此，可以全身性和非侵入性递送的小分子htt降低剂将是所追求的有吸引力的htt降低疗法。因此，需要htt蛋白的小分子调节剂。此类分子可以用于治疗亨廷顿病的症状和/或延缓亨廷顿病的疾病进展。

技术实现思路

1、本公开文本总体上涉及htt的小分子调节剂及其作为治疗剂的用途，例如在治疗疾病(如亨廷顿病)中的用途。

2、因此，本文提供了可用于治疗亨廷顿病的化合物或所述化合物的同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。

3、在某些实施方案中，提供了调节涉及神经系统变性疾病的蛋白质(例如，htt蛋白)或蛋白质片段的化合物。

4、在某些实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的赋形剂。

5、本公开文本还提供了包括药物组合物在内的组合物、包含所述化合物的试剂盒以及使用(或施用)和制备所述化合物的方法。本公开文本还提供了用于在治疗至少部分由涉及神经系统变性疾病的蛋白质或蛋白质片段介导的疾病或病症的方法中使用的化合物或其组合物。此外，本公开文本提供了所述化合物或其组合物在制备用于治疗至少部分由涉及神经系统变性疾病的蛋白质或蛋白质片段介导的疾病或病症的药物中的用途。

技术特征：

1.一种式i的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式ia：

3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式ib：

4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式ic：

5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iia：

6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iib：

7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iiia：

8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iiib：

9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iiic：

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r11是杂环基，其任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：卤代基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基-c1-6烷基、-nh2、-nhr14、-n(r14)2、-c1-6亚烷基-nh2、-c1-6亚烷基-nhr14、-c1-6亚烷基-n(r14)2和-c(o)or15；其中每个r14独立地选自c1-6烷基、c3-10环烷基和杂环基，并且每个r14任选地被一至三个卤代基取代；并且其中r15是c1-6烷基。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r11是其中环c是含有0、1或2个另外的环氮原子的3至10元杂环基，其任选地被1至4个r13基团取代。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中环c是含有一个另外的环氮原子的5至10元螺双环杂环基，其任选地被1至4个r13基团取代。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r11选自以及其每一个任选地被1至4个r13基团取代。

14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r11选自其每一个任选地被1至4个r13基团取代。

15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r3是卤代基。

16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中r3是氢。

17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个r4是氢。

18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5是杂环基氧基。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r5是被c2-6炔基、芳基、c1-6烷氧基、杂芳基、杂环基或氰基取代的c1-6烷氧基。

20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r5是氢。

21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2是氢。

22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l1不存在。

23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y1是cr5。

24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y2是cr6。

25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y3是cr3。

26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环b是r7是氢；并且r8是c1-6烷基。

27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中环b是r7是氢；并且r10是c1-6烷基。

28.一种选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。

29.一种选自表2中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。

30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及药学上可接受的赋形剂。

31.一种用于治疗有需要的患者的亨廷顿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或根据权利要求30所述的药物组合物。

32.一种用于治疗有需要的患者的亨廷顿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或根据权利要求30所述的药物组合物与第二活性剂的组合。

技术总结本发明涉及作为HTT调节剂以用于治疗亨廷顿病的式(I)的化合物。示例性化合物是例如实施例1：(R)‑5‑(3‑(环丙基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(2‑甲基‑6‑(噁唑‑5‑基甲氧基)‑2H‑吲唑‑5‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺。本发明公开了示例性化合物的合成和表征以及其药理学数据。技术研发人员：刘龙斌,C·多明戈斯,N·V·普卢特尼科夫,A·豪根,A·斯托特,B·科斯格罗夫,C·克莱索德,H·瓦特,J·斯宾塞,W·艾斯米厄,K·马拉古,M·钱伯斯受保护的技术使用者：CHDI基金会股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20