用作AMPK激活剂的噻二唑酮衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及新的化合物以及此类化合物在药物中的用途。特别地，本发明涉及用于治疗通过amp活化蛋白激酶的激活而被改善的障碍或病症的化合物。

背景技术：

0、发明背景

1、amp活化蛋白激酶(ampk)是一种由三个蛋白亚基组成的蛋白激酶，可被激素、细胞因子、运动和降低细胞能量状态的应激(例如，葡萄糖剥夺)激活。ampk的激活会增加生成5'-三磷酸腺苷(atp)的过程(例如，脂肪酸氧化)，并抑制其他消耗atp但对于生存来说并不是迫切需要的过程，例如脂肪酸、甘油脂和蛋白质的合成。相反，当细胞中持续存在过量的葡萄糖时，ampk的活性会减弱，并且脂肪酸、甘油脂和蛋白质的合成会增强。因此，ampk是一种在细胞能量稳态中发挥着重要作用的蛋白激酶。因此，ampk的激活与葡萄糖降低作用相耦合，并引发多种其他生物效应，包括抑制胆固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和降低高胰岛素血症。

2、鉴于上述情况，ampk是治疗代谢综合征，并且特别是2型糖尿病的优选靶点。ampk还参与了对许多不同疾病很重要的多种途径(例如，ampk还参与了对中枢神经系统障碍、纤维化、骨质疏松、心力衰竭和性功能障碍很重要的多种途径)。

3、ampk还参与对癌症很重要的多种途径。多种肿瘤抑制因子是ampk通路的一部分。ampk作为哺乳动物tor(mtor)和ef2通路的负调节因子，而tor(mtor)和ef2通路是细胞生长和增殖的关键调节剂。因此，失调可能与癌症(以及糖尿病)等疾病有关。因此，ampk激活剂可以用作抗癌药物。

4、研究表明，ampk激活剂药物(例如，二甲双胍和4-氯-n-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(即下式ii的化合物))可有效治疗疼痛。das及其同事报告称，腰椎间盘穿刺后，使用ampk激活剂药物对小鼠进行损伤后治疗可降低机械性超敏反应(dasv等人,reg anesth pain med 2019；0:1–5.doi:10.1136/rapm-2019-100839)。同样地，das及其同事还报告称，早期使用ampk激活剂药物治疗可降低小鼠术后疼痛模型中的机械性超敏反应(dasv等人,reg anesth pain med 2019；0:1–6.doi:10.1136/rapm-2019-100651)。这些药物还能使背根神经节中的ampk通路正常化。因此，ampk激活剂可以用于治疗疼痛，特别是术后疼痛。

5、也有研究表明，肝脏脂肪变性可以受到ampk的调节(zhao等人,j.biol.chem.2020295:12279-12289)。ampk的激活抑制脂肪从头生成，同时促进肝脏中的脂肪酸氧化(β-氧化)。ampk激活还可以降低脂肪组织中游离脂肪酸的释放，并预防肝脏脂肪变性。据报道，肝脏中ampk的药理学激活促进了非酒精性脂肪性肝病(nafld)的多个方面的有益效果。例如，在鼠(murine)和猿类动物模型中，发现ampk的激活改善了非酒精性脂肪性肝炎(nash)。因此，ampk激活剂可以用于治疗nafld和nash。

6、ampk激活剂的实例是4-氯-n-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(即式ii的化合物)，其首次公开于wo2011/004162中。

7、

8、作为ampk激动剂(即ampk激活剂)，式ii的化合物可用于治疗通过ampk的激活而被改善的障碍或病症。此类化合物可以用于治疗心血管疾病(例如，心力衰竭)、糖尿病肾病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、阿片样物质成瘾、肥胖、癌症、炎症(包括慢性炎症性疾病)、自身免疫性疾病、骨质疏松和肠道疾病。

9、尽管许多ampk激活剂是已知的，但仍需要开发用于治疗通过ampk的激活而被改善的障碍或病症的新化合物。发明人现已发现新的化合物，其在体内代谢形成已知的ampk激活剂，并令人惊讶地提高了ampk激活剂的生物利用度。还发现所述化合物激活了ampk。

10、本说明书中对明显在先公开的文件的列举或讨论不应必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。

技术实现思路

技术特征：

1.式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r2是氢，并且r1是氢或选自glu、arg、his、lys、ser、thr、asn、gln、cys、sec、ala、ile、leu、met、phe、trp、tyr、asp和val的蛋白氨基酸的侧链；或者

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r2是氢，并且r1是氢或选自arg、his、lys和trp的蛋白氨基酸的侧链；或者

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2是氢，并且r1是天冬氨酸的侧链。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3和r4独立地选自氢、任选地被一个或多个苯基取代的c1-3烷基、和且r5a是氢或蛋白氨基酸的侧链。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r3和r4独立地选自氢、任选地被一个或多个苯基取代的c1-3烷基、和或者

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r3和r4独立地选自氢和任选地被一个或多个苯基取代的c1-3烷基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r3和r4独立地选自氢和甲基。

9.根据权利要求1的化合物，其中r2是氢，r1是氢或选自glu、arg、his、lys、ser、thr、asn、gln、cys、sec、ala、ile、leu、met、phe、trp、tyr、asp和val的蛋白氨基酸的侧链，r3和r4独立地选自氢、任选地被一个或多个苯基取代的c1-3烷基、和或者

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：

11.药物制剂，其包含权利要求1至10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。

12.权利要求1至10中任一项所定义的式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求11所定义的药物制剂，其用于药物中。

13.权利要求1至10中任一项所定义的式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求11所定义的药物制剂，其用于治疗通过ampk的激活而被改善的障碍或病症。

14.权利要求1至10中任一项所定义的式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或权利要求11所定义的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过ampk的激活而被改善的障碍或病症。

15.治疗通过ampk的激活而被改善的障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用权利要求1至10中任一项所定义的式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求11中所定义的药物制剂。

16.根据权利要求13所述的用于所述用途的化合物、根据权利要求14所述的用途或根据权利要求15所述的方法，其中通过ampk的激活而被改善的障碍或病症选自心血管疾病(例如心力衰竭)、糖尿病肾病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、阿片样物质成瘾、肥胖、癌症、炎症(包括慢性炎症性疾病)、自身免疫性疾病、骨质疏松、肠道疾病和与肥胖或心血管疾病相关的高胰岛素血症。

17.制备权利要求1至10中任一项所定义的化合物的方法，所述方法包括：

技术总结本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，(I)，其中：R1、R2、R3和R4如说明书中所定义，所述化合物可用于治疗通过AMPK的激活而被改善的障碍或病症，特别是作为前药。技术研发人员：T·埃德伦德,J·韦斯特曼受保护的技术使用者：贝塔吉能公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20