胆汁酸缀合物

本发明涉及具有一系列有益治疗特性和作用(包括神经保护作用、抗炎活性、抗氧化特性和上皮细胞保护作用)的化合物。这些特性使得化合物可用于治疗或预防广泛范围的疾病和病症。所述疾病和病症包括神经系统疾病(包括神经退行性病症，例如阿尔茨海默病、由阿尔茨海默病引起的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(运动神经元疾病)、多发性硬化和脑损伤)、与这些神经系统疾病相关的认知衰退(例如记忆丧失)和由受试者内耳或中耳中应激诱导的细胞损伤引起的疾病(例如前庭疾病、听力受损和与毛细胞退行性变或毛细胞死亡相关的病症)。

背景技术：

0、背景

1、普罗布考(probucol)(2,6-二叔丁基-4-[2-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)氢硫基丙-2-基氢硫基]苯酚)是一种疏水性化合物，其已被广泛地作为口服的降脂或抗高胆固醇血症药物的处方使用。普罗布考是一种有效的抗氧化药物，在过去几十年中已在临床上用于治疗和预防心血管疾病。经报道的普罗布考的常见副作用包括腹胀、腹泻、恶心和呕吐、胃痛、头晕或昏厥以及心跳加快或不规则。头痛和手指、脚趾或面部麻木或刺痛也被报道为普罗布考的副作用。由于担心普罗布考的功效以及不良和不期望的作用，许多国家不再使用普罗布考。

2、琥珀布可(succinobucol)是普罗布考的单琥珀酸酯衍生物，并具有抗炎和抗氧化特性。已经研究了琥珀布可用于治疗动脉粥样硬化疾病、冠状动脉疾病、糖尿病(2型糖尿病)和支架内再狭窄。据报道，相对于安慰剂治疗，琥珀布可增加ldl(坏)胆固醇和收缩压，并降低hdl(好)胆固醇。

3、提供普罗布考和琥珀布可的新衍生物将是有利的，所述衍生物保留了这些药物的有用特性和有益的治疗效果，但导致更少或减少的通常与这些药物相关的副作用。

4、所有参考文献，包括本说明书中引用的任何专利或专利申请，均通过引用并入本文。

5、应当理解，尽管本文提及了许多现有技术出版物，但这种提及并不构成对这些出版物中的任何一个在澳大利亚或任何其他国家形成本领域公知常识的一部分的承认。

技术实现思路

0、概述

1、在各个方面，提供了以下内容。

2、在一个方面，提供了一种式(i)的化合物：

3、

4、其中：

5、r1是：

6、

7、每个r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10和r11独立地选自h、经取代或未经取代的c1-30酰氧基、经取代或未经取代的苯甲酰氧基、经取代或未经取代的c1-30烷基、经取代或未经取代的c2-30烯基、经取代或未经取代的c2-30炔基、经取代或未经取代的c3-30环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、氨基酸部分或gl，其中gl独立地选自ol、sl、pl2、cl3或nl2；其中当r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10或r11被取代时，取代基独立地选自oh、f、sh、＝o、＝s、cl、br、sc1-6烷基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

8、每个l独立地选自h、金属离子、经取代或未经取代的c1-30烷基、经取代或未经取代的c2-30烯基、经取代或未经取代的c2-30炔基、经取代或未经取代的c3-30环烷基、经取代或未经取代的苄基自由基、-ch2co2h或-(ch2)2so3h；其中当l被取代时，取代基独立地选自oh、sh、＝o、＝s、f、cl、br、sc1-6烷基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

9、r6是-(ch2)n-，其中n为0至12；-ch2c(＝o)nhch2-；或-ch2c(＝o)nhch2ch2-；

10、y是-c-或-s(＝o)-；并且

11、ra是-h或-c(＝o)ch2ch2cooh；

12、或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。

13、式(i)的化合物具有神经保护作用、抗炎活性、抗氧化特性和上皮细胞保护作用。推定这些有用和有益的特性可能是由于化合物的酚结构。因此，式(i)的化合物可用于治疗或预防神经系统疾病(包括神经退行性病症，例如阿尔茨海默病、由阿尔茨海默病引起的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(运动神经元疾病)、多发性硬化和脑损伤)、与这些神经系统疾病相关的认知衰退(例如记忆丧失)和由受试者内耳或中耳中应激诱导的细胞损伤引起的疾病(例如前庭疾病、听力受损和与毛细胞退行性变或毛细胞死亡相关的病症)。

14、在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。

15、在另一方面，提供了一种治疗或预防受试者的神经系统疾病或与神经系统疾病相关的认知衰退的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。神经系统疾病可以是阿尔茨海默病、由阿尔茨海默病引起的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(运动神经元疾病)、多发性硬化或脑损伤。认知衰退包括记忆丧失。

16、在另一方面，提供了一种用于预防受试者的由中耳或内耳中的应激诱导的细胞损伤引起的疾病、降低所述疾病的发生率和/或严重性或治疗所述疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。由内耳或中耳中的应激诱导的细胞损伤引起的疾病可以是前庭疾病、听力受损或与毛细胞退行性变或毛细胞死亡相关的病症。

17、在另一方面，提供了一种制备式(i)的化合物的方法，所述方法包括将普罗布考或琥珀布可与胆汁酸或其衍生物的c17偶联。

技术特征：

1.一种式(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中ra是-h。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中ra是-c(＝o)ch2ch2cooh。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10和r11中的每一个独立地选自h；经取代或未经取代的c1-30酰氧基；经取代或未经取代的苯甲酰氧基；经取代或未经取代的c1-12烷基；经取代或未经取代的c2-12烯基；经取代或未经取代的c2-12炔基；经取代或未经取代的c3-8环烷基；经取代或未经取代的c6芳基；经取代或未经取代的杂芳基；氨基酸部分；或gl，其中gl独立地选自ol、sl、pl2、cl3或nl2。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10和r11独立地选自h；经取代或未经取代的c1-6酰氧基；经取代或未经取代的苯甲酰氧基；经取代或未经取代的c1-6烷基；经取代或未经取代的c2-6烯基；经取代或未经取代的c2-6炔基；经取代或未经取代的c3-8环烷基；经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的吡啶基；或oh。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10或r11独立地选自h、-oh和-oc(＝o)rf，其中rf是c1-6烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r6选自-(ch2)n-，其中n是1、2或3；-ch2c(＝o)nhch2-；或-ch2c(＝o)nhch2ch2-。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中y是-c-。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(i)的化合物是式(ia)的化合物：

10.根据权利要求9所述的化合物，其中re选自甲基(me)、乙基(et)或丙基(pr)。

11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中r6是-ch2-。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中y是c。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的化合物，其中ra是-h。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的化合物，其中rb是h；rc是h或oac；并且rd是h。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-乙酰氧基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1h-环戊并[a]菲-17-基]戊酸2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酯：

16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。

17.一种治疗或预防受试者的神经系统疾病或与神经系统疾病相关的认知衰退的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防受试者的神经系统疾病或与神经系统疾病相关的认知衰退的药物中的用途。

19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防受试者的神经系统疾病或与神经系统疾病相关的认知衰退。

20.根据权利要求17所述的方法、根据权利要求18所述的用途或根据权利要求19所述的化合物，其中所述神经系统疾病是阿尔茨海默病、由阿尔茨海默病引起的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(运动神经元疾病)或多发性硬化；和/或所述认知衰退是记忆丧失。

21.一种用于预防受试者的由中耳或内耳中的应激诱导的细胞损伤引起的疾病、降低所述疾病的发生率和/或严重性或治疗所述疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物。

22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备用于预防受试者的由中耳或内耳中的应激诱导的细胞损伤引起的疾病、降低所述疾病的发生率和/或严重性或治疗所述疾病的药物中的用途。

23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于预防受试者的由中耳或内耳中的应激诱导的细胞损伤引起的疾病、降低所述疾病的发生率和/或严重性或治疗所述疾病。

24.根据权利要求21所述的方法、根据权利要求22所述的用途或根据权利要求23所述的化合物，其中所述由中耳或内耳中的应激诱导的细胞损伤引起的疾病是前庭疾病或听力受损。

25.一种用于预防、减少或抑制受试者的毛细胞退行性变或毛细胞死亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物。

26.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备用于预防、减少或抑制受试者的毛细胞退行性变或毛细胞死亡的药物中的用途。

27.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于预防、减少或抑制受试者的毛细胞退行性变或毛细胞死亡。

技术总结本发明涉及具有一系列有益治疗特性和作用(包括神经保护作用、抗炎活性、抗氧化特性和上皮细胞保护作用)的化合物。这些特性使得化合物可用于治疗或预防广泛范围的疾病和病症。所述疾病和病症包括神经系统疾病(包括神经退行性病症，例如阿尔茨海默病、由阿尔茨海默病引起的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(运动神经元疾病)、多发性硬化和脑损伤)、与这些神经系统疾病相关的认知衰退(例如记忆丧失)和由受试者内耳或中耳中应激诱导的细胞损伤引起的疾病(例如前庭疾病、听力受损和与毛细胞退行性变或毛细胞死亡相关的病症)。技术研发人员：H·埃尔-萨拉米,A·穆拉尼恩,G·卢娜,A·多珍柯,J·马莫,R·泰克奇,V·拉姆受保护的技术使用者：科廷大学技术研发日：技术公布日：2024/8/20