造血祖细胞激酶的双功能降解剂及其治疗用途的制作方法

本发明提供了用于蛋白水解降解造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitorkinase)(hpk1)的新的双功能化合物和用于治疗由hpk1调节的疾病的方法。相关技术的描述免疫肿瘤学利用针对免疫检查点受体ctla4、pd-1和pd-l1的抑制剂抗体。这些检查点途径的靶向破坏使免疫细胞从关键调节途径中释放出来，从而增强针对癌细胞的免疫应答。目前利用这些抗体的疗法的突出之处在于对许多不同癌症的显著且持久的反应，还在于低的总反应率(<25％)。这些反应率的改善可得益于检查点阻断与其它免疫激活剂或基于细胞的疗法的组合。造血祖细胞激酶1是来自激酶的生发中心家族的ste20ser/thr激酶，其调节包括t细胞、b细胞和树突状细胞在内的多种免疫群体的功能(hu et al.,gens dev,1996；alzabin et al.,j immunol 2009)。在t细胞中，hpk1充当t细胞受体(tcr)信号传导的负调节子(liou et al.,immunity 2000；sauer et al.,jbc 2001)，通过磷酸化丝氨酸376上的slp76，诱导slp76与14-3-3蛋白的缔合，并导致信号传导复合物的解离(di bartolo etal.,jem 2007)。进一步支持了hpk1作为tcr信号传导的负调节子的作用，小鼠hpk1缺陷型t细胞或hpk1激酶不活跃突变型t细胞与它们的野生型对应物相比，在tcr活化时具有增强的erk 1/2活化和效应细胞因子分泌(shui et al.,nat immunol 2007；hernandez et al.,cell reports 2018)。因此，hpk1可被靶向用于降解，从而在增强抗肿瘤免疫和增加对检查点受体阻滞剂的响应方面提供治疗机会。简要概述本文提供了由式(i)表示的双官能化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1为i)苯基，其被1-3个独立地选自卤素、c1-3烷基、-c(o)n(r11)2、-cn、-oh和c1-3烷氧基的基团任选地取代，ii)具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，ii)c3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述c1-3烷基被1-3个独立地选自-oh、卤素和c1-3烷氧基的基团任选地取代，iv)具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代；或者vi)c1-6烷基，其被1-3个独立地选自卤素、c1-3烷基、-c(o)n(r11)2、-cn、-oh和c1-3烷氧基的基团任选地取代，r2和r3各自为h，或者r2和r3一起形成＝o；r4、r5、r6和r10各自独立地为h、卤素、c1-3烷基或c1-3烷氧基；r7为h或被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代的c1-6烷基；r8和r9独立地为i)h，ii)c3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，iii)具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，iv)c1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：a)-cn，b)-oh，c)卤素，d)c1-3烷氧基，e)c3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，以及f)具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代；或者r8和r9与它们所连接的氮一起形成具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基，其中所述4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基被1-5个r12任选地取代；每个r11独立地为i)h，ii)c1-6烷基，其被1-6个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代，iii)c3-7单环环烷基，其被1-6个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基的基团任选地取代，其中所述c1-6烷基被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素和c1-3烷氧基的基团任选地取代，或者iv)具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-6个独立地选自-cn、-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代；每个r12独立地为i)-cn，ii)卤素，iii)-oh，iv)c1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代，v)c1-6烷基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代，vi)-cooh，或者vii)-c(o)n(r13)2，其中每个r13独立地为h或c1-6烷基；x为-n(r11)-或-o-，其中r11连同r1与它们所连接的氮一起可以形成被1-3个rb任选地取代的4-12元杂环；l为-l1-l2-l3-l4-l5-l6-，l1、l2、l3、l4、l5和l6各自独立地为：i)被1-3个rb任选地取代的c3-12环烷基；ii)被1-3个rb任选地取代的c6-12芳基；iii)被1-3个rb任选地取代的4-12元杂环基；iv)被1-3个rb任选地取代的5-12元杂芳基；v)直连键；vi)被1-3个rd任选地取代的c1-12亚烷基链；vii)被1-3个rd任选地取代的c2-12亚烯基链；viii)被1-3个rd任选地取代的c2-12亚炔基链；ix)-c(o)-、-c(o)o-、-o-、-n(rc)-、-s-、-c(s)-、-c(s)-o-、-s(o)2-、-s(o)＝n-、-s(o)2nh-、-c(o)-n(rc)-、-c＝n-、-o-c(o)-n(rc)-、-o-c(o)-o-、-(ch2)m-c(o)-或-nh-(ch2)m-c(o)-，其中m为0、1、2或3；每个ra独立地为卤素、-cn、被1-3个rd任选地取代的c1-3烷基、被1-3个rd任选地取代的c3-6环烷基，或-orc；每个rb独立地为氢、氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-o-rc、-c(o)-rc、-c(o)o-rc、-c(o)-n(rc)(rc)、-n(rc)(rc)、-n(rc)c(o)-rc、-n(rc)c(o)o-rc、-n(rc)c(o)n(rc)(rc)、-n(rc)s(o)2(rc)、-nrcs(o)2n(rc)(rc)、-n(rc)s(o)2o(rc)、-oc(o)rc、-oc(o)-n(rc)(rc)、-si(rc)3、-s-rc、-s(o)rc、-s(o)(nh)rc、-s(o)2rc或-s(o)2n(rc)(rc)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个rd任选地取代；每个rc独立地为氢或c1-6烷基；每个rd独立地为卤素、氧代、-cn、-oh、被1-3个氟任选地取代的c1-6烷基、或c3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-o-c1-6烷基；w为-c(rg)-或-n-；y为直连键、c1-4亚烷基链、-c(o)-、-c(o)o-、-o-、-n(rg)-、-s-、-c(s)-、-c(s)-o-、-o-c(o)o-、-c(o)-n(rg)-或-o-c(o)-n(rg)-；b环为c6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，各自被1-3个rj任选地取代；每个rj独立地为氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-o-rg、-c(o)-rg、-c(o)o-rg、-c(o)-n(rg)(rg)、-n(rg)(rg)、-n(rg)c(o)-rg、-n(rg)c(o)o-rg、-n(rg)c(o)n(rg)(rg)、-n(rg)s(o)2(rg)、-nrgs(o)2n(rg)(rg)、-n(rg)s(o)2o(rg)、-oc(o)rg、-oc(o)-n(rg)(rg)、-si(rg)3、-s-rg、-s(o)rg、-s(o)(nh)rg、-s(o)2rg或-s(o)2n(rg)(rg)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个rk任选地取代；rg为氢或c1-6烷基；以及每个rk独立地为卤素、氧代、-cn、-oh、被1-3个氟任选地取代的c1-6烷基、或c3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-o-c1-6烷基。本文还提供了由式(i)表示的双官能化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1是i)苯基，其被1-3个独立地选自卤素、c1-3烷基、-c(o)n(r11)2、-cn、-oh和c1-3烷氧基的基团任选地取代，ii)具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，iii)c3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述c1-3烷基被1-3个独立地选自-oh、卤素和c1-3烷氧基的基团任选地取代，或者iv)具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代；r2和r3各自为h，或者r2和r3一起形成＝o；r4、r5、r6和r10各自独立地为h、卤素、c1-3烷基或c1-3烷氧基；r7为h或被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代的c1-6烷基；r8和r9独立地为i)h，ii)c3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，iii)具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，iv)c1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：a)-cn，b)-oh，c)卤素，d)c1-3烷氧基，e)c3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代，f)具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代；或者r8和r9与它们所连接的氮一起形成具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基，其中所述4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基被1-5个r12任选地取代；每个r11独立地为i)h，ii)c1-6烷基，其被1-6个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代，iii)c3-7单环环烷基，其被1-6个独立地选自-cn、-oh、卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基的基团任选地取代，其中所述c1-6烷基被1-3个独立地选自-cn、-oh、卤素和c1-3烷氧基的基团任选地取代，或者iv)具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-6个独立地选自-cn、-oh、卤素、氧代、c1-3烷基和c1-3烷氧基的基团任选地取代；每个r12独立地为i)-cn，ii)卤素，iii)-oh，iv)c1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代，v)c1-6烷基，其被1-3个独立地选自-oh、卤素、c1-3烷氧基和c3-7单环环烷基的基团任选地取代，vi)-cooh，或者vii)-c(o)n(r13)2，其中每个r13独立地为h或c1-6烷基；x为-n(r11)-或-o-；l为-l1-l2-l3-l4-l5-，l1、l2、l3、l4和l5各自独立地为：i)被1-3个rb任选地取代的c3-12环烷基；ii)被1-3个rb任选地取代的c6-12芳基；iii)被1-3个rb任选地取代的4-12元杂环基；iv)被1-3个rb任选地取代的5-12元杂芳基；v)直连键；vi)被1-3个rd任选地取代的c1-12亚烷基链；vii)被1-3个rd任选地取代的c2-12亚烯基链；viii)被1-3个rd任选地取代的c2-12亚炔基链；ix)-c(o)-、-c(o)o-、-o-、-n(rc)-、-s-、-c(s)-、-c(s)-o-、-s(o)2-、-s(o)＝n-、-s(o)2nh-、-c(o)-n(rc)-、-c＝n-、-o-c(o)-n(rc)-、-o-c(o)-o-、-(ch2)m-c(o)-或-nh-(ch2)m-c(o)-，其中m为0、1、2或3；每个ra独立地为卤素、-cn、被1-3个rd任选地取代的c1-3烷基、被1-3个rd任选地取代的c3-6环烷基，或-orc；每个rb独立地为氢、氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-o-rc、-c(o)-rc、-c(o)o-rc、-c(o)-n(rc)(rc)、-n(rc)(rc)、-n(rc)c(o)-rc、-n(rc)c(o)o-rc、-n(rc)c(o)n(rc)(rc)、-n(rc)s(o)2(rc)、-nrcs(o)2n(rc)(rc)、-n(rc)s(o)2o(rc)、-oc(o)rc、-oc(o)-n(rc)(rc)、-si(rc)3、-s-rc、-s(o)rc、-s(o)(nh)rc、-s(o)2rc或-s(o)2n(rc)(rc)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个rd任选地取代；每个rc独立地为氢或c1-6烷基；每个rd独立地为卤素、氧代、-cn、-oh、被1-3个氟任选地取代的c1-6烷基、或c3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-o-c1-6烷基；w为-c(rg)-或-n-；y为直连键、c1-4亚烷基链、-c(o)-、-c(o)o-、-o-、-n(rg)-、-s-、-c(s)-、-c(s)-o-、-o-c(o)o-、-c(o)-n(rg)-或-o-c(o)-n(rg)-；b环为c6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，各自被1-3个rj任选地取代；每个rj独立地为氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-o-rg、-c(o)-rg、-c(o)o-rg、-c(o)-n(rg)(rg)、-n(rg)(rg)、-n(rg)c(o)-rg、-n(rg)c(o)o-rg、-n(rg)c(o)n(rg)(rg)、-n(rg)s(o)2(rg)、-nrgs(o)2n(rg)(rg)、-n(rg)s(o)2o(rg)、-oc(o)rg、-oc(o)-n(rg)(rg)、-si(rg)3、-s-rg、-s(o)rg、-s(o)(nh)rg、-s(o)2rg或-s(o)2n(rg)(rg)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个rk任选地取代；rg为氢或c1-6烷基；以及每个rk独立地为卤素、氧代、-cn、-oh、被1-3个氟任选地取代的c1-6烷基、或c3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-o-c1-6烷基。在一些实施方案中，r1不是在一些实施方案中，当r1为时，部分不为在一些实施方案中，r2和r3一起形成＝o，并且所述化合物具有式(ia)的结构：在一些实施方案中，r8和r9与它们所连接的氮一起形成哌啶基，并且所述化合物具有式(ib)的结构：在一些实施方案中，x为-nh-，并且所述化合物具有式(ic)的结构：在其它实施方案中，x为-o-，并且所述化合物具有式(id)的结构：在进一步的实施方案中，x为-nh-，并且所述化合物具有式(ie)的结构：在进一步的实施方案中，x为-nh-，并且所述化合物具有式(if)的结构：在某些其它实施方案中，r8和r9各自为c1-3烷基。在一些实施方案中，r1为被卤素任选取代的苯基、被卤素任选取代的吡啶基、c3-6环烷基或4-6元杂环基。在一些实施方案中，r1为2-氟苯基、3-氟吡啶-4-基、环丙基或氧杂环己烷-4-基。在一些实施方案中，l1、l2、l3、l4和l5各自独立地为:i)ii)iii)iv)v)直连键；vi)c1-3亚烷基链；或者vii)-c(o)-、-o-、-c(o)-n(rc)-、-(ch2)m-c(o)-或-nh-(ch2)m-c(o)-，其中m为0、1、2或3；其中rb为氢或c1-3烷基、rc为h或c1-3烷基。本文还提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物，或任何一种子结构或实施例1-146的具体化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。其它实施方案提供了用于治疗与增加的造血祖细胞激酶1(hpk1)活性相关的疾病或病症的方法，用于增加t细胞活化的方法，用于治疗癌症的方法，用于抑制癌细胞的生长或增殖的方法，用于治疗或预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的方法，或用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(i)的化合物、任何一种子结构或实施例1-303的化合物。

背景技术：

技术实现思路