T细胞白血病/淋巴瘤蛋白质1A(TCL1A)与潜能未定克隆性造血(CHIP)的关联的制作方法

本公开总体上涉及用tcl1a拮抗剂对由于例如tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)和/或asxl转录调控因子1(asxl1)的体细胞突变而具有潜能未定克隆性造血(chip)的受试者进行的治疗，以及确定具有tcl1a变体的受试者发展出chip的风险的方法。

背景技术：

1、chip是一种遗传定义的表型，反映了造血干细胞(hsc)与年龄相关的变化。随着人年龄的增长，由于dna复制错误和dna损伤修复，hsc会积累突变(所谓的体细胞突变，诸如出生后获得的突变)。因此，患病率随着年龄的增长而上升，并且在70至80岁的人群中大约为10％。经历血细胞减少症(贫血、白细胞减少症、血小板减少症)分子遗传学研究的患者最有可能得到此诊断。这些突变中的一些赋予生长优势，从而导致：这些细胞相对于其他细胞的增殖增加，这些突变的频率增加，以及驱动瘤形成变化的额外突变的积累。一部分基因随着克隆性造血的发生而发生强烈的反复突变；这些被认为是“chip基因”，并且它们包括：dna甲基转移酶3α(dnmt3a)、tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)、asxl转录调控因子1(asxl1)、janus激酶2(jak2)和剪接因子3b亚基1(sf3b1)。cpg＝>tpg突变在chip中非常常见。除了在血液dna中鉴定特定的反复突变外，chip的临床定义还要求不存在不典型增生和白血病(<20％原始细胞)。chip与增加的血液系统癌症(诸如髓系或淋巴系瘤形成)的风险，以及与增加的动脉粥样硬化性心血管疾病(诸如冠心病、心肌梗塞和严重钙化主动脉瓣狭窄)的风险关联。

2、tcl1a是一种致癌基因，该致癌基因的产物tcl1是其功能需要其形成同型二聚体的13kda的蛋白质。tcl1起到akt激酶的共激活剂的作用，并且在被生理表达时介导正常生长和生存信号。当tcl1a失调时，它会导致淋巴瘤发生和癌症进展。tcl1是参与早期b细胞和t细胞的正常发育的tcl1家族蛋白质的突出的亚型。tcl1的表达已在生发中心(gc)中心母细胞、中心细胞和gc后记忆b细胞中、在源自生发中心的肿瘤(诸如滤泡性淋巴瘤(fl)、伯基特淋巴瘤(bl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))以及源自记忆细胞的肿瘤(诸如慢性淋巴细胞白血病(cll))中进行了描述。胸腺细胞发育后期延长和增加的tcl1表达导致t细胞幼淋巴细胞白血病(t-pll)。t细胞中的tcl1失调是由于染色体易位导致tcl1(在染色体14q31.2上)处于tcr(t细胞受体)增强子元件之下。b细胞肿瘤中tcl1过度表达背后的确切机制尚不清楚。

技术实现思路

1、本公开提供了治疗、预防或减少受试者的chip发展的方法，所述方法包括向受试者施用tcl1a拮抗剂。

2、本公开还提供了用治疗、预防或减少chip发展的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有chip或处于发展出chip的风险中，并且其中受试者包含tet2-chip突变，该方法包括：通过如下方式确定受试者是否具有tcl1a变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样本；以及对生物样本进行或已经进行了序列分析以确定受试者是否具有包含tcl1a变体核酸分子的基因型；以及将治疗、预防或减少chip发展的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为tcl1a参考的受试者，以及/或者向受试者施用tcl1a拮抗剂；将治疗、预防或减少chip发展的治疗剂以同于、大于或小于标准剂量量的量施用或继续施用给对tcl1a变体核酸分子呈杂合的受试者；以及/或者向受试者施用tcl1a拮抗剂；或者将治疗、预防或减少chip发展的治疗剂以同于、大于或小于标准剂量量的量施用或继续施用给对tcl1a变体核酸分子呈纯合的受试者；其中具有tcl1a变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出chip的风险。

3、本公开还提供了用治疗、预防或减少chip发展的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有chip或处于发展出chip的风险中，并且其中受试者包含asxl1-chip突变，该方法包括：通过如下方式确定受试者是否具有tcl1a变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样本；以及对生物样本进行或已经进行了序列分析以确定受试者是否具有包含tcl1a变体核酸分子的基因型；以及将治疗、预防或减少chip发展的治疗剂以标准剂量量施用或继续施用给作为tcl1a参考的受试者，以及/或者向受试者施用tcl1a拮抗剂；将治疗、预防或减少chip发展的治疗剂以同于、大于或小于标准剂量量的量施用或继续施用给对tcl1a变体核酸分子呈杂合的受试者；以及/或者向受试者施用tcl1a拮抗剂；或者将治疗、预防或减少chip发展的治疗剂以同于、大于或小于标准剂量量的量施用或继续施用给对tcl1a变体核酸分子呈纯合的受试者；其中具有tcl1a变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出chip的风险。

4、本公开还提供了鉴定具有增加的发展出chip的风险的受试者的方法，其中所述受试者包含dnmt3a-chip突变，所述方法包括：确定或已经确定从所述受试者获得的生物样本中存在或不存在tcl1a变体核酸分子；其中：当所述受试者为tcl1a参考时，则所述受试者与包含tcl1a变体核酸分子的受试者相比具有降低的发展出chip的风险；并且当所述受试者对tcl1a变体核酸分子呈杂合或纯合时，则所述受试者与作为tcl1a参考的受试者相比具有增加的发展出chip的风险。

5、本公开还提供了鉴定具有降低的发展出chip的风险的受试者的方法，其中所述受试者包含tet2-chip突变，所述方法包括：确定或已经确定从所述受试者获得的生物样本中存在或不存在tcl1a变体核酸分子；其中：当所述受试者为tcl1a参考时，则所述受试者与包含tcl1a变体核酸分子的受试者相比具有增加的发展出chip的风险；并且当所述受试者对tcl1a变体核酸分子呈杂合或纯合时，则所述受试者与作为tcl1a参考的受试者相比具有降低的发展出chip的风险。

6、本公开还提供了鉴定具有降低的发展出chip的风险的受试者的方法，其中所述受试者包含asxl1-chip突变，所述方法包括：确定或已经确定从所述受试者获得的生物样本中存在或不存在tcl1a变体核酸分子；其中：当所述受试者为tcl1a参考时，则所述受试者与包含tcl1a变体核酸分子的受试者相比具有增加的发展出chip的风险；并且当所述受试者对tcl1a变体核酸分子呈杂合或纯合时，则所述受试者与作为tcl1a参考的受试者相比具有降低的发展出chip的风险。

7、本公开还提供了鉴定具有增加的发展出实体瘤的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定从受试者获得的生物样本中存在或不存在处于高变异等位基因分数(vaf)的至少一种chip体细胞突变；其中：当受试者具有高vaf的至少一种chip体细胞突变时，则受试者具有增加的发展出实体瘤的风险；并且当受试者不具有高vaf的至少一种chip体细胞突变时，则受试者不具有增加的发展出实体瘤的风险。

8、本公开还提供了鉴定具有增加的发展出血液癌症的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定从受试者获得的生物样本中存在或不存在处于高vaf的至少一种chip体细胞突变；其中：当受试者具有高vaf的至少一种chip体细胞突变时，则受试者具有增加的发展出血液癌症的风险；并且当受试者不具有高vaf的至少一种chip体细胞突变时，则受试者不具有增加的发展出血液癌症的风险。