一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物、其制备方法和应用

本发明属于药物领域，具体涉及一系列新型的含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法，结构特征及其医药用途，尤其是预防和/或治疗肿瘤疾病方面的应用。

背景技术：

1、近年来，天然产物作为治疗多种疾病的有效药物受到广泛关注。五环三萜类化合物是一种植物体内广泛存在的次生代谢物，它们具有抗寄生虫、抗微生物、抗病毒和抗真菌等作用。此外，一些三萜类化合物对肿瘤细胞具有抑制活性，而且与现有药物相比，它们的毒性较低。在具有抗肿瘤活性的三萜类化合物中，齐墩果烷型五环三萜类化合物齐墩果酸及其衍生物是近年来研究较多的一类。

2、齐墩果酸(oleanolic acid，oa)是一种天然存在的齐墩果烷型五环三萜类化合物，存在于齐墩果、女贞、青叶胆、獐牙菜、大星芹等多种植物中，其主要从青叶胆全草或女贞子的果实中提取。

3、沈晓静等人于2019年发表的《齐墩果酸研究进展》中阐述了齐墩果酸具有广泛的药理活性，其中包括抗肿瘤作用。但由于齐墩果酸分子刚性较大，生物利用度较低，抗肿瘤作用有限，因此对齐墩果酸的分子骨架进行优化，并拼合其它具有抗肿瘤活性的结构单元，对发现高效安全的抗肿瘤药物具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一系列新型含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物。

2、本发明的另一目的在于提供上述含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物的制备方法。

3、本发明的再一目的在于提供上述含七元内酰胺环齐墩果酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、本发明的技术方案：

5、一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物，其通式ⅰ如下所示：

6、

7、其中：r选自h、烷基、取代烷基；

8、烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正辛基、环己基甲基；取代烷基包括苄基、一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物，其结构式如下所示：

9、

10、一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物的制备方法，合成路线如下：

11、

12、具体步骤如下：

13、(a)在0～40℃条件下，以dmf为溶剂，将齐墩果酸在无水碳酸钾的催化下，与溴化苄反应4～10h得到化合物a-1；其中齐墩果酸与无水碳酸钾的摩尔比为1：1.2～1.7；齐墩果酸与溴化苄的摩尔比为1：1.5～2.6；

14、(b)在30～50℃条件下，以无水thf为溶剂，将化合物a-1在氮气保护下，与乙酰氯反应2～8h得到化合物a-2；其中化合物a-1与乙酰氯的摩尔比为1：1.3～2.0；

15、(c)在室温条件下，以dcm为溶剂，将化合物a-2与间氯过氧苯甲酸反应12～24h得到化合物a-3；其中化合物a-2与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1.1～1.6；

16、(d)在30～110℃条件下，以乙醇为溶剂，将化合物a-3在无水醋酸钠的催化下，与盐酸羟胺反应4～8h得到化合物a-4；其中化合物a-3与无水醋酸钠摩尔比为：1：2～5；化合物a-3与盐酸羟胺的摩尔比为1：2～6；

17、(e)在室温条件下，以吡啶为溶剂，将化合物a-4在氮气保护下，与三氯氧磷反应10～14h得到化合物a-5；其中化合物a-4与三氯氧磷的摩尔比为1：1.1～1.8；

18、(f)在40～100℃条件下，以甲醇为溶剂，将化合物a-5与氢氧化钾反应2～4h得到化合物a-6；其中化合物a-5与氢氧化钾的摩尔比为1：2～10；

19、(g)在室温条件下，以thf为溶剂，将化合物a-6在氢气保护下，与pb/c反应12～24h得到化合物a-7；其中化合物a-6与pb/c的质量比为1：0.01～0.2；

20、(h)在0～40℃条件下，以dcm和丙酮混合为溶剂，体积比为1：0.5～2.0，将化合物a-7与琼斯试剂反应0.5～3h得到化合物a-8；其中化合物a-7与琼斯试剂的摩尔比为1：1.1～3.0；

21、(i)在80～120℃条件下，以dmf为溶剂，将化合物a-8与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、乙酸反应1～5h，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph值为5～9，后在80～120℃条件下反应1～5h得到化合物a-0；其中化合物a-8与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1：0.6～1.4；化合物a-8与多聚甲醛的摩尔比为1：1.1～1.7；化合物a-8与乙酸的摩尔比为1：3.5～9.0；

22、(j)方法一：在0～30℃条件下，以无水dcm为溶剂，化合物a-0在无水dmf催化下，氮气保护，与草酰氯反应1～4h后，在25～60℃温度下旋蒸，加入醇反应8～16h得到化合物a1～a11；其中，化合物a-0与草酰氯的摩尔比为1：1.1～2.5；

23、方法二：在室温条件下，以无水dmf为溶剂，将化合物a-0在碱催化下，与卤代物反应8～16h得到化合物a1～a11；其中，化合物a-0与碱的摩尔比为1：1.5～4.0；化合物a-0与卤代烷的摩尔比为1：0.9～8.0。

24、所述的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、正辛醇。

25、所述的碱为三乙胺、dipea、无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种或两种以上混合。

26、所述的卤代烷包括碘甲烷、(溴甲基)环己烷、溴化苄、6-溴己酸甲酯、2-溴乙基甲基醚、2-溴乙酸乙酯中的一种或两种以上混合。

27、一种药物组合物，包含所述的含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物的一种或两种以上。

28、上述药物组合物含有治疗有效量的所述的含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐。

29、一种药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

30、所述的肿瘤疾病包括乳腺癌肿瘤和肝癌肿瘤。

31、本发明的有益效果：本发明提供一系列新型的含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物及其应用；通过对齐墩果酸的c环进行扩环形成七元内酰胺结构，降低了分子结构刚性；在a环引入环外烯酮结构单元，并将28-羧基成酯，增强了抗肿瘤活性；此类衍生物对肿瘤细胞具有显著的抗增殖活性；相较于齐墩果酸，其抗肿瘤活性提高几倍甚至数十倍；可以进一步制备抗肿瘤药物。

技术特征：

1.一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物，其特征在于，该齐墩果酸衍生物的通式ⅰ如下所示：

2.一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物，其特征在于，该齐墩果酸衍生物的结构式如下所示：

3.一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、正辛醇。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺、dipea、无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种或两种以上混合。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代烷包括碘甲烷、(溴甲基)环己烷、溴化苄、6-溴己酸甲酯、2-溴乙基甲基醚、2-溴乙酸乙酯中的一种或两种以上混合。

7.一种药物组合物，其包含所述的含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物的一种或两种以上。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的所述的含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐。

9.一种药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病包括乳腺癌肿瘤和肝癌肿瘤。

技术总结本发明属于药物领域，公开了一类含七元内酰胺环的齐墩果酸衍生物、其制备方法和应用。一类齐墩果酸衍生物在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其对肿瘤细胞具有显著的抗增殖活性。技术研发人员：王世盛,王光东,李晓睿,郭修晗,国鹏程,高志刚,李悦青,孟庆伟受保护的技术使用者：大连理工大学技术研发日：技术公布日：2024/8/27