一类靶向酪氨酸蛋白激酶BTK的化合物及其用途的制作方法

本发明涉及一种新的靶向酪氨酸蛋白激酶btk及其突变体的化合物及其用途。本发明属于医药。

背景技术：

1、btk(bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶tec家族的成员，为细胞分化和增殖所必需基因，且在b细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(all)和浆细胞瘤中均有表达。btk为b细胞受体(bcr)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗b细胞淋巴瘤等疾病的有效靶点。

2、btk是b细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中ige受体的信号传导等。近年来研究显示，btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(nhl)，特别是慢性淋巴细胞白血病(cll)、b细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点。因此，本领域技术人员致力于开发能够抑制btk活性的化合物。

3、小分子btk抑制剂与btk结合而抑制btk自身磷酸化，阻止btk的激活，从而阻断细胞传导并诱导细胞凋亡。随着btk抑制在临床上的使用，部分cll患者已经出现btk c481突变造成的共价btk药物获得性耐药问题，亟需新一代btk药物解决这一获得性耐药问题。

4、近年来，以蛋白水解靶向嵌合体(protac)为代表的蛋白靶向降解(targetedprotein degradation)技术是一种通过小分子选择性降解靶蛋白的新策略，它通过在靶向蛋白配体的结构上连接e3连接酶配体诱导靶标蛋白泛素化，从而被细胞内的蛋白质质量控制系统识并降解。除protac外，分子胶(molecular glue)也可以使靶标蛋白与细胞内蛋白质降解相关因子在空间上相互靠近并促进靶标蛋白的降解，从而降低细胞内靶标蛋白的浓度。与传统的包括抑制剂在内的蛋白功能调节剂不同，靶向蛋白的降解剂可以起到类似“敲除”特定基因的效果，可以克服小分子抑制剂存在的不完全抑制、负反馈调节、易产生耐药突变等问题。因为靶标蛋白在体内重新表达后功能才能恢复，因此其作用持续时间也更加持久，也可以减小给药剂量，从而提高药物安全性。采用该技术的药物，无需持续占据靶蛋白，催化浓度即可实现靶点降解。因此开发针对btk的靶向降解剂分子，有望解决btk获得性耐药问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种靶向btk的化合物及其用途。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、首先本发明提出了一类靶向酪氨酸蛋白激酶btk的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有通式(i)所示的结构：

4、

5、其中，

6、x选自-ch2-或-c(o)-；

7、r1选自h、d、c1-6直链或支链烷基或卤素取代的c1-6直链或支链烷基、c3-10环烷基；

8、r2选自h、d、-c(o)ra、-c(o)ora、c1-6直链或支链烷基或卤素取代的c1-6直链或支链烷基、c3-10环烷基；其中，ra选自h、c1-6直链或支链烷基或卤素取代的c1-6直链或支链烷基、c3-10环烷基；

9、或者r1和r2连同它们连接的n原子一起形成5-6元杂环基；

10、l选自-ch2-、-c(o)-、-ch{(ch2)0-4ch(r5)(r6)}-、-ch{(ch2)0-4c(o)n(r5)(r6)}-、-chr7-；

11、其中r5选自h、d、c1-6直链或支链烷基或卤素取代的c1-6直链或支链烷基、-(ch2)0-4c6-10芳基；

12、r6选自h或d；

13、或者r5和r6一起形成＝o；

14、r7选自天然氨基酸侧链或与其构型相反的d-氨基酸侧链。

15、其中，优选的，所述的c1-6直链或支链烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基和正己基；所述的天然氨基酸侧链是指天然氨基酸的α碳原子上的取代基，包括：-h、-ch3、-ch-(ch3)2、-ch2-ch(ch3)2、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2-c6h5、-c8nh6、-ch2-c6h4-oh、-ch2-cooh、-ch2-conh2、-(ch2)2-cooh、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-conh2、-(ch2)2-s-ch3、-ch2-oh、-ch(ch3)-oh、-ch2-sh、-c3h6、-ch2-c3h3n2、-(ch2)3-nhc(nh)nh2。

16、其中，优选的，r1和r2连同它们连接的n原子一起形成的5-6元杂环基为吗啉基；所述的-(ch2)0-4c6-10芳基为苄基。

17、其中，优选的，通式(i)中，

18、x选自-ch2-或-c(o)-；

19、r1选自h、甲基、异丙基；

20、r2选自h、甲基、异丙基、-c(o)oc(ch3)3-、-c(o)ch2c(ch3)3-；

21、或者r1和r2连同它们连接的n原子一起形成吗啉基；

22、l选自-ch2-、-c(o)-、-ch{ch2c(o)nhc(ch3)3}-、-ch{ch2ch(ch3)2}-、-ch{(ch2)ph}-。

23、其中，在本发明的具体实施例中，所述的化合物选自以下化合物：

24、

25、其次，本发明还提出了一种药物组合物，其包含所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

26、再次，本发明还提出了所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制酪氨酸蛋白激酶btk表达的药物中的用途。以及所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由btk异常表达/累积或发生耐药突变引起的疾病的药物中的用途。

27、其中，优选的，所述的疾病包括肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病、心脑血管系统疾病。

28、其中，优选的，所述的肿瘤性疾病包括实体瘤及血液瘤，所述的实体瘤选自乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、淋巴瘤；所述的血液瘤选自非霍奇金淋巴瘤、b细胞性慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和/或急性淋巴细胞白血病，优选地，所述非霍奇金淋巴瘤选自弥漫b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；

29、所述自身免疫性疾病选自x-连锁无丙种球蛋白血症、类风湿性关节炎、天疱疮、系统性红斑狼疮、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、多发性硬化症、移植物抗宿主病、慢性荨麻疹、免疫性血小板减少；

30、所述的中枢神经系统疾病选自原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑瘤、视神经脊髓炎谱系障碍、感觉神经性听力损失；

31、所述心血管系统疾病选自tatton-brown-rahman综合征、肢体缺血、外周动脉疾病。

32、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

33、本发明通过在已知的btk的小分子抑制剂结构上添加疏水标签，设计合成了一系列靶向btk的降解剂，可以有效降低肿瘤细胞k562内btk蛋白水平，引起细胞凋亡。可以用于包括慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病在内的各种野生型、突变型btk异常表达引起的疾病的治疗。