一种N-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺衍生物及其用途

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物以及用途。

背景技术：

1、ntrk是编码trk蛋白得基因，有ntrk1、ntrk2和ntrk3三个同源体。这三个基因分别编码trk受体家族的三个蛋白：trka、trkb和trkc。trk，全称为原肌球蛋白受体酪氨酸激酶，是一个跨膜蛋白。trka、trkb和trkc在结构上具有高度的同源性，它们都存在一个细胞外配体结合域、一个跨膜域和一个细胞内酪氨酸激酶域。胞外结构域包含三个富含亮氨酸的24位重复序列(lrr1-3)，两个富含半胱氨酸的簇(c1和c2)和两个免疫球蛋白样结构域(ig1和ig2)。lrr1-3基序是trk蛋白特异性的，在其他受体酪氨酸激酶中没有发现。trk受体被称为神经营养因子的四种蛋白质家族激活。神经营养因子最初被认为是感觉和交感神经元的生存分子，但现在被认为在神经系统的发育和功能中起着许多作用。这四种神经营养因子都对特定的trk具有特异性，并以高亲和力与之结合。神经生长因子(ngf)与trka结合，脑源性神经营养因子(bdnf)和神经营养因子4(nt-4)与trkb结合，神经营养因子3(nt-3)与trkc结合。nt-3可以结合所有三种trk受体，但对trkc的亲和力最高，是其唯一的配体。trk与内源性配体结合后，导致细胞内酪氨酸残基的发生二聚化和自磷酸化。位于激酶结构域的激活环内的三个氨基酸的自磷酸化是激酶完全激活所必需的。位于激酶结构域两侧的两个酪氨酸，它们磷酸化后可作为接头蛋白如shc1、plcγ、gab1、dok5和dok6的结合位点。这些接头蛋白激活下游信号通路，如shc/ras/mapk、pi3k/akt和plc-γ/pkc，控制细胞周期进程、增殖、凋亡和存活。trk通路与许多癌症类型的发病机制有关。染色体重排导致致癌基因融合、蛋白质过表达和单核苷酸变异是与ntrk家族相关的最常见的改变。在结肠直肠癌、肺癌、大细胞神经内分泌癌和非小细胞肺癌(nsclc)、黑色素瘤、急性粒细胞白血病乳腺癌、皮肤癌(如基底细胞癌)和肺癌、神经母细胞瘤、圆柱瘤和其他肿瘤中均有发现。ntrk基因融合是致癌机率最高的。在ntrk基因融合中，ntrk基因的3’端通过染色体内或染色体间重排与伴侣基因的5’端结合。由此产生的融合基因编码一种蛋白质，该蛋白质包含融合伴侣的n端与trk蛋白的c端连接。trk蛋白的c端包括催化酪氨酸激酶结构域。大多数特征的ntrk基因融合的5’个伴侣基因序列可编码一个或多个二聚化结构域。这些结构域介导相应的酪氨酸激酶活性，从而通过不间断的下游信号传递赋予不依赖于配体的致癌潜能，促进细胞增殖和存活。已有研究表明抑制trk的激酶催化作用可以治疗携带ntrk基因融合的癌症患者。以拉罗替尼和恩曲替尼为代表的第一代trk抑制剂为例，可以不限癌种的对ntrk基因融合患者表现出了强大的疗效。尽管这些第一代trk抑制剂取得了临床成功，但由于不可避免地出现获得性耐药，其有效性受到限制。

2、有鉴于此，需要设计新型trk抑制剂，以保持对耐药突变的疗效。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新型n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物及其在制备治疗剂特别是trk抑制剂中的用途。

2、为了实现上述目的，本发明采用技术方案为：

3、在第一个方面中，本发明提供了一种n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物，所述衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

4、

5、其中，r1选自-conh-ra、氰基或

6、ra选自h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6卤代环烷基或c1-c6烷氧基；x、y、z选自c或n，其中，当x原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被rb取代；rb选自h、卤素或c1-c6卤代烷基；

7、r2选自c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷基取代的膦酰基或c1-c6烷基取代的磺酰基；

8、r3选自h或c1-c6烷基；

9、优选，所述n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

10、其中，r1选自-conh-ra或

11、ra选自h、甲基、卤代乙基、卤代环戊基或羟基环戊基；x、y、z选自c或n，其中，当x原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被rb取代；rb选自h、卤素或卤代甲基；

12、r2选自甲氧基、异丙氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-羟基乙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、二甲基磷酸基或甲基磺酰基；

13、r3选自h或甲基；

14、进一步优选，所述n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

15、其中，r1选自-conh-ra或

16、ra选自h、甲基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基或羟基环戊基；x、y、z选自c或n，其中，当x原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被rb取代；rb选自h、氟或三氟甲基；

17、r2选自甲氧基、异丙氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-羟基乙氧基、2,2-二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、二甲基磷酸基或甲基磺酰基；

18、r3选自h或甲基；

19、再进一步优选，所述n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

20、其中，r1选自-conh-ra、

21、ra选自h、甲基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基或羟基环戊基；rb选自h、氟或三氟甲基；

22、r2选自甲氧基、异丙氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-羟基乙氧基、2,2-二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、二甲基磷酸基或甲基磺酰基；

23、r3选自h或甲基；

24、更优选所述n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物为如下所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：

25、n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-(1h-吡唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺

26、3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)-n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1h-吲唑-5-胺

27、n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺

28、n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺

29、6-((5-氟-2-甲氧基苄基)氨基)-n-羟基-1h-吲唑-3-甲酰胺

30、6-((5-氟-2-甲氧基苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

31、n-环丙基-5-((5-氟-2-甲氧基苄基)氨基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

32、n-(2,2-二氟乙基)-5-((5-氟-2-甲氧基苄基)氨基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

33、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(5-((5-氟-2-甲氧基苄基(氨基)-1h-吲唑-3-基)甲酮

34、(5-((5-氟-2-甲氧基苄基)氨基)-1h-吲唑-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮

35、6-((2-(二甲基磷酰基)-5-氟苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

36、5-((5-氟-2-异丙氧基苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

37、5-((5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

38、5-((5-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

39、5-((5-氟-2-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

40、5-((2-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

41、5-((5-氟-2-(2-氟乙氧基)苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

42、5-((2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

43、5-((5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

44、5-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

45、n-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苄基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺

46、n-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苄基)-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺

47、(s)-n-(1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苯基)乙基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺

48、(r)-n-(1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苯基)乙基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1h-吲唑-5-胺。

49、以下先对本发明中涉及的部分术语进行解释：

50、卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，羟基的氢原子可被这些直链或支链烷基所取代，例如，甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基，异丙基氧基等。卤代烷氧基：直链或支链烷基，羟基的氢原子可被这些直链或支链烷基所取代，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，二氟甲基氧基，二氟乙基氧基，三氟乙基氧基等。

51、在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的通式(i)所示n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的制备方法：

52、

53、(1)目标衍生物具有如通式7所示结构或类似结构时，按照路线1所示方法制备，即，以6-硝基吲唑为起始原料，其与nis发生自由基取代得到中间体2，对2进行thp保护得到中间体3，中间体3不同取代的唑类经过乌尔曼偶联反应得到中间体4，中间体4经还原得到中间体5，中间体5与不同取代的5-氟苯甲醛发生还原胺化得到中间体6，中间体6经酸脱保护得到目标化合物7；

54、上述制备过程流程中r1选自甲氧基、2,2-二氟乙氧基，x、y、z选自c或n。

55、进一步的说，以6-硝基吲唑为起始原料，高温条件下与nis发生自由基取代反应得到中间体2，高温反应温度为30～90℃，优选60℃，反应溶剂可为乙腈，dma，dmf，dmf，优选dmf；中间体2在低温酸性条件下，与dhp反应得到中间体3，反应溶剂可为乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，优选二氯甲烷，反应温度为0～30℃，优选30℃，反应中的酸可为乙酸，三氟乙酸，4nhcl/1,4-二氧六环等，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸；中间体3发生乌尔曼偶联反应得到终产物4，碱可为碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，醋酸钾等，优选碳酸铯，反应温度为80～120℃，优选110℃，反应溶剂可为dmso，dmf，乙腈，叔丁醇，仲丁醇等，优选乙腈，催化剂可为氧化亚铜，碘化亚铜，优选氧化亚铜；原料4发生还原反应得到中间体5，还原条件可为fe/nh4cl，h2和pd/c，水合肼等，优选为fe/nh4cl，反应溶剂可为甲醇，乙醇，乙腈等，优选乙醇，反应温度为50～120℃，优选80℃；中间体5与相应的芳香醛在低温条件下发生还原胺化反应得到中间体6，低温反应温度为0～30℃，优选30℃，反应溶剂可为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，优选甲醇，还原条件可为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，h2和pd/c，优选为氰基硼氢化钠；中间体6经酸脱保护终产物7，酸可为三氟乙酸，4n hcl/ea，4n hcl/1,4-二氧六环，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选4n hcl/ea，反应温度为0～30℃，优选30℃。

56、

57、(2)目标衍生物具有如通式15或者18所示结构或类似结构时，按照路线2所示方法制备，即，以3-羧酸吲唑为起始原料2，在酸性条件下发生硝化反应得到中间体9，中间体9在甲醇中与氯化亚砜发生酯化反应得到中间体10，中间体10经thp保护得到中间体11，中间体11加氢还原得到中间体12，中间体12与5-氟-2-甲氧基苯甲醛发生还原胺化得到中间体13，中间体13与羟胺水溶液反应得到中间体14，中间体14经酸脱保护得到目标化合物15；中间体13在碱性条件下水解得到中间体16，中间体16与不同的胺发生缩合反应得到中间体17；中间体17在酸性条件下脱保护得到目标化合物18；

58、上述制备过程流程中r1选自h、甲基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、羟基环戊基。

59、进一步的说，以3-羧酸吲唑为起始原料，在低温条件下发生硝化反应得到中间体9，高温反应温度为0～30℃，优选30℃；中间体9在高温条件下在甲醇中与氯化亚砜发生酯化反应得到中间体10，反应温度为50～90℃，优选65℃；中间体10在低温酸性条件下，与dhp反应得到中间体11，反应溶剂可为乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，优选二氯甲烷，反应温度为0～30℃，优选30℃，反应中的酸可为乙酸，三氟乙酸，4n hcl/1,4-二氧六环等，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸；中间体11发生还原反应得到中间体12，还原条件可为fe/nh4cl，h2和pd/c，h2和raney-ni，水合肼等，优选为h2和raney-ni，反应溶剂可为甲醇，乙醇，乙腈等，优选甲醇，反应温度为0～50℃，优选30℃；中间体12与相应的芳香醛在低温条件下发生还原胺化反应得到中间体13，低温反应温度为0～30℃，优选30℃，反应溶剂可为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，优选甲醇，还原条件可为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，h2和pd/c，优选为氰基硼氢化钠；中间体13在碱性条件下与羟胺水溶液反应得到中间体14，碱可为naoh，koh，lioh等，优选naoh；中间体14经酸脱保护终产物7，酸可为三氟乙酸，4n hcl/ea，4n hcl/1,4-二氧六环，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选4n hcl/ea，反应温度为0～30℃，优选30℃；中间体13在碱性条件下水解得到中间体16，碱可为naoh，koh，lioh等，优选lioh；反应溶剂可为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，优选1,4-二氧六环，反应温度为30～80℃，优选45℃；中间体16与不同的胺发生缩合反应得到中间体17，反应中使用的缩合剂可为氯化亚砜，草酰氯，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯，o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)等，优选1-羟基苯并三唑，及(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，反应中的碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺等，优选n,n-二异丙基乙胺；中间体17在酸性条件下脱保护得到目标化合物18，酸可为三氟乙酸，4nhcl/ea，4nhcl/1,4-二氧六环，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选4n hcl/ea，反应温度为0～30℃，优选30℃。

60、

61、(3)目标衍生物具有如通式24或者26所示结构或类似结构时，按照路线3所示方法制备，即，中间体9经thp保护得到中间体19，中间体19与甲胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体20，中间体20经发生还原反应得到中间体21，中间体21与5-氟-2-碘苯甲醛发生还原胺化反应得到中间体22，中间体22与二甲基氧化膦偶联得到中间体23，中间体23经酸脱保护得到目标化合物24；中间体21与不同取代的5-氟苯甲醛发生还原胺化反应得到中间体25，中间体25经酸脱保护得到目标化合物24；

62、上述制备过程流程中r4选自甲氧基、异丙氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-羟基乙氧基、2,2-二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、二甲基磷酸基、甲基磺酰基。

63、进一步的说，中间体9在低温酸性条件下，与dhp反应得到中间体19，反应溶剂可为乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，优选二氯甲烷，反应温度为0～30℃，优选30℃，反应中的酸可为乙酸，三氟乙酸，4n hcl/1,4-二氧六环等，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸；中间体19与甲胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体20，反应中使用的缩合剂可为氯化亚砜，草酰氯，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯，o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)等，优选1-羟基苯并三唑，及(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，反应中的碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺等，优选n,n-二异丙基乙胺；中间体20经水合肼发生还原反应得到中间体21，中间体21与5-氟-2-碘苯甲醛发生还原胺化反应得到中间体22，低温反应温度为0～30℃，优选30℃，反应溶剂可为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，优选甲醇，还原条件可为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，h2和pd/c，优选为氰基硼氢化钠；中间体22与二甲基氧化膦偶联得到中间体23，碱可为磷酸钾，碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，醋酸钾等，优选磷酸钾，反应温度为80～120℃，优选100℃，反应溶剂可为dmso，dmf，乙腈，叔丁醇，仲丁醇，1,4-二氧六环等，优选1,4-二氧六环，催化剂可为pd(oac)2，pd2(dba)3，优选pd(oac)2；中间体23在酸性条件下脱保护得到目标化合物24，酸可为三氟乙酸，4n hcl/ea，4n hcl/1,4-二氧六环，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选4n hcl/ea，反应温度为0～30℃，优选30℃；中间体21与相应的芳香醛在低温条件下发生还原胺化反应得到中间体25，低温反应温度为0～30℃，优选30℃，反应溶剂可为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，优选甲醇，还原条件可为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，h2和pd/c，优选为氰基硼氢化钠；中间体25在酸性条件下脱保护得到目标化合物26，酸可为三氟乙酸，4n hcl/ea，4n hcl/1,4-二氧六环，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选4n hcl/ea，反应温度为0～30℃，优选30℃。

64、

65、(4)目标衍生物具有如通式34所示结构或类似结构时，按照路线4所示方法制备，即，以4-溴-3-硝基甲苯为起始原料27，27与nbs发生溴代得到中间体28，中间体28在碱性条件下与不同的唑类发生取代反应得到中间体29，中间体29发生还原反应得到中间体30，中间体30在酸性条件下发生环合反应得到中间体31，中间体31与在碱性条件下三苯基氯甲烷发生取代反应得到中间体32，中间体32与不同的胺发生buchwald偶联反应得到中间体33，中间体33经酸脱保护得到目标化合物34；

66、上述制备过程流程中r3选自h、甲基；x、y、z选自c或n。

67、(5)进一步的说，以4-溴-3-硝基甲苯为起始原料27，27与nbs发生溴代得到中间体28，高温反应温度为60～120℃，优选110℃，反应溶剂可为乙腈，氯仿，四氯化碳，优选乙腈；中间体28在碱性条件下与不同的唑类发生取代反应得到中间体29，碱可为磷酸钾，碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，醋酸钾等，优选碳酸铯，反应温度为0～100℃，优选30℃，反应溶剂可为dmso，dmf，乙腈，叔丁醇，仲丁醇，1,4-二氧六环等，优选dmf；中间体29发生还原反应得到中间体30，还原条件可为fe/nh4cl，h2和pd/c，水合肼等，优选为fe/nh4cl，反应溶剂可为甲醇，乙醇，乙腈等，优选乙醇，反应温度为50～120℃，优选80℃；中间体30在酸性条件下发生环合反应得到中间体31，反应中的酸可为乙酸，三氟乙酸，4n hcl/1,4-二氧六环等，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选乙酸；中间体31与在碱性条件下三苯基氯甲烷发生取代反应得到中间体32，碱可为磷酸钾，碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，醋酸钾等，优选碳酸铯，反应温度为0～100℃，优选30℃，反应溶剂可为dmso，dmf，乙腈，叔丁醇，仲丁醇，1,4-二氧六环等，优选dmf；中间体32与不同的胺发生buchwald偶联反应得到中间体33，碱可为磷酸钾，碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，醋酸钾等，优选叔丁醇钠，反应温度为30～90℃，优选60℃，反应溶剂可为dmso，dmf，乙腈，四氢呋喃，叔丁醇，仲丁醇，1,4-二氧六环等，优选四氢呋喃，催化剂可为pd(oac)2，pd2(dba)3，tbuxphos-pd-g3，ruphos--pd-g1，优选tbuxphos-pd-g3；中间体33经酸脱保护得到目标化合物34，酸可为三氟乙酸，4n hcl/ea，4n hcl/1,4-二氧六环，甲磺酸，对甲苯磺酸，优选三氟乙酸，反应温度为0～30℃，优选30℃。

68、在第三个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述第一个方面所述的n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

69、在第四个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物或者上述第三个方面所述的药物组合物在制备预防或治疗与trk激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用，所述衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

70、作为可选的，在上述应用中，所述药物为用于预防或治疗肿瘤、癌症或由不同原因而引起的剧痛的药物。

71、在第五个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物或者上述第三个方面所述的药物组合物在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用，所述衍生物为具有通式(i)所示结构的3-氟苄胺取代的吲唑化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

72、作为可选的，在上述应用中，所述肿瘤选自以下一种或多种：非小细胞肺癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤等携带ntrk基因融合型肿瘤。

73、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

74、本发明着眼于ntrk基因融合型肿瘤，设计了一系列新型新型n-(3-氟苄基)-1h-吲唑-5-胺衍生物，并发现具有此类结构的化合物对trk激酶的野生酶和多种突变体表现出较好的抑制活性，可以用以治疗由ntrk基因融合所引起的肿瘤、克服临床上由trk突变产生的耐药或与trk表达异常相关的其他疾病。