一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸钠的制备方法与流程

本发明涉及制药化工领域，具体而言，涉及一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸钠的制备方法。

背景技术：

1、6-溴-2-萘甲酸是合成皮肤用药阿达帕林的中间体。在已有的阿达帕林合成工艺中（如wo0156563a;  bioorg. chem., 2011,  39, 151; us7345189; cn104003838a），均需将6-溴-2-萘甲酸的羧基进行酯化来确保中间体的反应活性，不可避免地增加了水解反应步骤和增加有关杂质：

2、

3、为了解决此问题，我们探索了一种高效、低成本的6-取代的2-萘甲酸盐的制备方法。6-溴-2-萘甲酸盐作可做为6-溴-2-萘甲酸甲酯的替代物，用于阿达帕林的合成，不仅缩短了合成路线还优化了杂质谱。合成路线如下所示：

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技术实现思路

1、本发明的目的是提供阿达帕林中间体6-溴-2-钠甲酸盐的制备方法，该方法操作简单，条件温和，目标产物收率高，制备成本低。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸钠的制备方法，包含以下步骤：

4、(1)将碱性盐试剂加入到醇溶剂中，搅拌至溶解；

5、(2)将6-溴-2-萘甲酸加入步骤(1)中的碱性醇溶液中，搅拌20~40 min，得到混合悬浊液；

6、(3)将步骤(2)中的混合悬浊液搅拌加热(40~100℃, 20~50min)，搅拌冷却至10~30℃，抽滤，打浆，抽滤，收集滤饼，鼓风干燥(60~100℃)，5小时以上。

7、作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述的氢氧化钠为将6-溴-2-萘甲酸的2~5摩尔当量，醇溶剂和6-取代-2-萘甲酸的质量比为5~10:1;

8、作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述的搅拌，搅拌转速为60~120r/min，搅拌时间为20~40 min；

9、作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述的加热，加热温度为40~100℃，加热时间为20~50min；

10、作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述的鼓风干燥，干燥温度为60~100℃，干燥时间为5小时以上。

技术特征：

1.阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸钠的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的盐为氢氧化钠，碳酸钠，氢化钠，醇钠（如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠等），一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述的阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸钠的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的醇溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，丁醇，乙二醇，聚乙二醇等，一种或两种以上。

技术总结本发明涉及一种阿达帕林中间体6‑溴‑2‑萘甲酸钠的制备及应用，涉及化工制药领域。以6‑取代‑2‑萘甲酸和碱性钠盐为主原料在醇溶剂中进行中和反应得到6‑溴‑2‑萘甲酸钠并应用于阿达帕林的合成。本发明一种简单、成本低和适合产业化的6‑取代‑2‑萘甲酸钠制备工艺并应用于阿达帕林的合成。技术研发人员：王清河,陈铁桥,刘益平,郭夏受保护的技术使用者：万特制药（海南）有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2