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一种γ射线响应型可注射自修复水凝胶及其制备方法

  • 国知局
  • 2024-09-05 14:52:57

本发明属于药物制剂,涉及一种水凝胶的制备方法及应用,更具体地说,涉及一种醛基化透明质酸和羧甲基壳聚糖、硒代胱胺盐酸盐通过席夫碱键交联形成的水凝胶(aha-se-cmc)的制备方法及应用。其具有γ射线响应性、可注射性、自愈合性等功能。

背景技术:

1、天然多糖包括透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠明胶等其具有生物安全性、生物降解性和易修饰改性等良好性能,多糖结构中大量的可改性官能团在改性后可以通过物理交联、化学交联或酶交联构建多糖基水凝胶,在水凝胶应用上具有广阔的应用前景(sci.transl. med.2017, 9,eaai9044)。

2、醛基化透明质酸(aha),由于透明质酸五元环上的相邻碳原子上的羟基被氧化成有反应活性的醛基,可以与氨基发生席夫碱反应,生成可逆的动态化学键亚胺键。亚胺键作为凝胶的交联化学键,使凝胶具备自愈合能力(chem. eng. j. 2020, 394, 124888)和可注射的可能。

3、双硒键由于其低键能易被射线打断实现射线响应效果而受到广泛关注(angew.chem. int. ed. 2020, 59, 2700–2704)。射线刺激下,其会发生氧化断键生成有机亚硒酸(biomaterials. 2022, 280,121321)。双硒结构引入水凝胶结构中,可赋予水凝胶射线响应释放药物的能力。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种以醛基化透明质酸(aha)和羧甲基壳聚糖(cmc)为凝胶骨架,加入硒代胱胺盐酸盐提供双硒键,可以负载多种药物的γ射线响应水凝胶,这种水凝胶具备良好的自愈合性能,还具有良好的生物相容性、射线响应性、可注射性。

2、本发明的目的通过下述技术方案予以实现:

3、一种γ射线响应型可注射水凝胶,其特征在于以高碘酸钠氧化透明质酸钠制备出醛基化透明质酸(aha),以硒代胱胺盐酸盐双硒键作为γ射线响应基团;其中aha溶液浓度为20~40 mg/ml;和/或,硒代胱胺盐酸盐的含量占凝胶单体组分的0.05 %~0.2 %;所述的aha在1710 ~ 1730 cm-1处有红外特征吸收峰。

4、本发明进一步公开了一种γ射线响应型可注射水凝胶的制备方法,其特征在于,将aha和羧甲基壳聚糖(cmc)与硒代胱胺盐酸盐分别溶解在水相溶剂中,共混制备得到不同固含量的水凝胶;所述aha的溶液浓度为20~40 mg/ml;和/或,所述硒代胱胺盐酸盐的含量占凝胶单体组分的0.05 %~0.2 %,优选0.05 %、0.1 %。0.15 %。0.2 %。

5、本发明更进一步公开了γ射线响应型可注射水凝胶在用于促进负载药物快速释放以及减少细胞毒性提高生物相容性方面的应用。实验结果显示,该水凝胶具备自愈合和可注射性,还可以响应γ射线降解进而促进凝胶中药物释放。细胞毒性试验表明其具备良好的生物相容性。

6、本发明更加详细的描述如下:

7、本发明利用高碘酸钠一步氧化的方法将透明质酸钠氧化,得到具有反应活性的醛基化透明质酸(aha),根据傅里叶红外(美国铂金埃尔默公司)光谱证明了其成功的合成,其中它们的特征峰如下ν =1720 cm-1(s, h-c=o)(详见说服书附图1)。

8、制备本发明水凝胶的方法,按照下述步骤进行:

9、将醛基化透明质酸(aha)、羧甲基壳聚糖(cmc)和硒代胱胺盐酸盐溶解于磷酸盐缓冲液中(ph=7.4)通过简单的物理共混制备出γ射线响应水凝胶。

10、作为本发明的一种优选技术方案,所述醛基化透明质酸(aha)溶液的浓度为20~40mg/ml;和/或,所述硒代胱胺盐酸盐的含量占凝胶单体组分的0.05 %~0.2 %,比如当aha与cmc的浓度为20 mg/ml时,硒代胱胺盐酸盐可以为1 mg/ml、1.5 mg/ml,最高含量不超过4mg/ml。

11、本发明的技术方案中,以醛基化透明质酸(aha)和羧甲基壳聚糖(cmc)为单体,硒代胱胺盐酸盐为额外的交联剂。制备的水凝胶,醛基化透明质酸(aha)分子链的醛基可以与羧甲基壳聚糖与硒代胱胺盐酸盐分子链上的氨基发生席夫碱反应生成可逆的亚胺化学键,提供一种动态可逆的化学交联网络,实现凝胶的自愈合性能。加入额外的硒代胱胺盐酸盐作为交联剂可以向凝胶结构中引入双硒键,进而赋予凝胶γ射线响应的性能。

12、本发明提供的一种γ射线响应水凝胶是以醛基化透明质酸(aha)和羧甲基壳聚糖(cmc)为原料,复合硒代胱胺盐酸盐,提供双硒键,由醛基和氨基形成亚胺键通过化学作用交联而成,这种水凝胶具有自愈合性,γ射线响应性和可注射性,并且具备很好的生物相容性。

13、本发明主要解决了γ射线响应可注射自愈合水凝胶的制备问题,重点考察了水凝胶的流变行为,射线响应药物释放行为,生物安全性。主要的难点在于引入硒代胱胺盐酸盐后赋予凝胶射线响应的能力,进而促进药物释放。

14、

技术特征:

1.一种γ射线响应型可注射水凝胶,其特征在于以高碘酸钠氧化透明质酸钠制备出醛基化透明质酸(aha),以硒代胱胺盐酸盐双硒键作为γ射线响应基团;其中aha溶液浓度为20~40 mg/ml;和/或,硒代胱胺盐酸盐的含量占凝胶单体组分的0.05 %~0.2 %;所述的aha在1710 ~ 1730 cm-1处有红外特征吸收峰。

2.权利要求1所述的一种γ射线响应型可注射水凝胶的制备方法,其特征在于,将aha和羧甲基壳聚糖(cmc)与硒代胱胺盐酸盐分别溶解在水相溶剂中,共混制备得到不同固含量的水凝胶;所述aha的溶液浓度为20~40 mg/ml;和/或,所述硒代胱胺盐酸盐的含量占凝胶单体组分的0.05 %~0.2 %。

3.权利要求1所述一种γ射线响应型可注射水凝胶在用于促进负载药物快速释中的应用。

4.权利要求1所述一种γ射线响应型可注射水凝胶在用于减少细胞毒性提高生物相容性方面的应用。

技术总结本发明公开了一种γ射线响应型可注射水凝胶及其制备方法,首先在室温的条件下,以高碘酸钠为氧化剂氧化透明质酸钠五元环上相邻碳原子的羟基,制备了有反应活性的醛基化透明质酸(AHA),AHA可与羧甲基壳聚糖(CMC)上的氨基发生席夫碱反应,从而构建自修复的水凝胶网络体系。同时凝胶体系中加入硒代胱胺盐酸盐,从而将二硒键引入水凝胶网络中制备出具有γ射线响应性能的水凝胶,本发明的水凝胶具有自修复和可注射性能,有良好的生物相容性,单体及水凝胶的制备方法简单易行,易于大规模生产制备。技术研发人员:刘鉴峰,吴元昊,刘金剑,夏溢受保护的技术使用者:中国医学科学院放射医学研究所技术研发日:技术公布日:2024/9/2

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