一种乌帕替尼缓释剂及其制备方法

本发明涉及一种乌帕替尼缓释剂及其制备方法，属于药物制剂。

背景技术：

1、乌帕替尼(upadacitinib)是一种选择性janus激酶(jak)抑制剂，其化学名称为：(3s,4r)-3-乙基-4-(3h-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，是于2018年初，由美国艾伯维(abbvie)研发，用于治疗成人中重度特应性皮炎，研发得到的口服型jak1选择性抑制剂乌帕替尼，获得了fda突破性疗法认定。近几年，乌帕替尼在治疗特异性皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等，显示出了潜力。

2、延迟制剂，旨在延长药物在体内的释放时间，以达到减少给药次数、维持药效稳定、降低副作用。现有技术中，已知延迟制剂种类较多，常规的延迟形式有两种，一种是包衣延迟，一种是基质延迟。其中，包衣延迟是指通过在药物表面包裹一层或多层特殊的包衣材料，来实现药物释放的延迟；而基质延迟，是指使用一种或多种可溶性或不溶性的辅料与药物混合，形成一种固体制剂，这些辅料可以是聚合物、蜡质或其他材料，它们能够控制药物在体内释放的速度。基质延迟又包括亲水性骨架延迟和疏水性骨架延迟，二者控制药物释放的机理不同。

3、现有技术中，常用亲水聚合物作为亲水性骨架延迟，但由于亲水聚合物存在使用量大的问题，会导致制粒困难，在制粒的过程中，颗粒非常容易聚集，导致制得的颗粒很大，且颗粒经干燥处理后，会因水分蒸发而变得坚硬，为后续整粒、压片带来较大的困难。

4、现有技术中，还会采用疏水聚合物作为疏水性骨架延迟，但常见的采用疏水聚合物作为疏水性骨架延迟时，需要添加ph调节剂，且对溶解的环境下的ph的要求较高，若不添加ph调节剂且溶解的环境下的ph不能满足要求的话，缓释剂容易出现药物释放不稳定的情况，不能很好地发挥乌帕替尼作用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种乌帕替尼缓释剂及其制备方法，采用非亲水聚合物作为缓释骨架材料，无需添加ph调节剂，即具有较好的缓释性能，能够在一定的时间内平稳释放药物，无药物突释现象，且其制备方法简单，原料易得，适于工业化生产，有较大的应用价值。

2、为解决上述技术问题，本发明是采用下述技术方案实现的：

3、第一方面，本发明提供一种乌帕替尼缓释剂，按重量份数，包括如下原料：

4、乌帕替尼5～25份；

5、缓释骨架材料10～50份；

6、填充剂16.1～116份；

7、润滑剂0.2～2份；

8、其中，所述缓释骨架材料为非亲水聚合物。

9、在一个优选的实施方案中，所述乌帕替尼为半水合物、2/5水合物或者无水物；

10、在一个优选的实施方案中，所述非亲水聚合物选自巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、卡波姆、聚氧乙烯中的一种或多种。

11、在一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬质富马酸钠中的一种或多种。

12、在一个优选的实施方案中，所述填充剂为蔗糖、聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉的混合物。

13、在一个优选的实施方案中，所述微晶纤维素自ph101、ph102、ph105、kg802中的一种或多种，本领域技术人员也可以根据实际需求，更换其他微晶纤维素。

14、在一个优选的实施方案中，按重量份数，包括如下原料：

15、乌帕替尼5～25份；

16、缓释骨架材料10～50份；

17、蔗糖5～35份；

18、聚维酮k90 1～8份；

19、微晶纤维素5～35份；

20、聚维酮k90 0.1～5份；

21、预胶化淀粉5～35份；

22、润滑剂0.2～2份。

23、第二方面，本发明还提供一种乌帕替尼缓释剂的制备方法，包括以下步骤：

24、1)片芯制备：

25、a)预处理：将乌帕替尼、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂过筛备用；

26、b)物料预混：将已过筛的乌帕替尼、缓释骨架材料、部分填充剂，混合均匀，进行制粒，干燥，整粒，需要说明的是，本申请中，制粒的方式，可以选自流化床热熔制粒、热熔挤出制粒和湿法制粒机制粒中的一种；

27、c)将整粒后得到的物料、剩余填充剂进行混合，再加入润滑剂进行混合，混合均匀后，压片，得到片芯；

28、2)包衣：

29、a)包衣液配制：将包衣材料加到溶剂中搅拌至完全溶解后，得到包衣液，需要说明的是，所述包衣材料选自欧巴代、薄膜包衣预混剂85f100091-cn，所述，所述包衣液的固含量为10％；

30、b)包衣：使用步骤2a)中制备的包衣液对步骤1c)中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。

31、与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：

32、1、本发明提供一种乌帕替尼缓释剂，按重量份数，包括如下原料：乌帕替尼5～25份、缓释骨架材料10～50份、填充剂16.1～116份、润滑剂0.2～2份，其中，所述缓释骨架材料为非亲水聚合物，所述乌帕替尼为半水合物、2/5水合物或者无水物。本发明制得的乌帕替尼缓释剂具有较好的缓释性能，能够在2小时、4小时、8小时、16小时内平稳释放药物，无药物突释现象。

33、2、本发明提供一种乌帕替尼缓释剂的制备方法，其制备方法简单，通过预处理过程将乌帕替尼、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂过筛备用；通过将已过筛的乌帕替尼、缓释骨架材料、部分填充剂预混后，进行制粒，干燥，整粒；然后将整粒后得到的物料、剩余填充剂进行混合，再加入润滑剂进行混合，混合均匀后，压片，得到片芯；最后对片芯进行包衣；本申请制备方法，原料易得，适于工业化生产，有较大的应用价值。

34、3、本发明制得的乌帕替尼缓释剂的片重均为210mg，乌帕替尼活性成分为30mg，而参比制剂的片重为500mg，乌帕替尼活性成分为30mg，相较于参比制剂500mg的片重，本发明制得乌帕替尼缓释剂的片重仅为210mg，在同样是30mg规格的情况下，就达到了相同的释放效果，能够节约制造成本，同时能够使得患者口服的顺应性更好，宜于规模型操作。

技术特征：

1.一种乌帕替尼缓释剂，其特征在于，按重量份数，包括如下原料：

2.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释剂，其特征在于，所述乌帕替尼为半水合物、2/5水合物或者无水物。

3.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释剂，其特征在于，所述非亲水聚合物选自巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、卡波姆、聚氧乙烯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬质富马酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释剂，其特征在于，所述填充剂为蔗糖、聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉的混合物。

6. 根据权利要求5所述的乌帕替尼缓释剂，其特征在于，所述微晶纤维素自ph101、ph102、ph105、kg802中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的乌帕替尼缓释剂，其特征在于，乌帕替尼5~25份；

8.一种如权利要求1~7中任意一项所述的乌帕替尼缓释剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9. 根据权利要求8所述的乌帕替尼缓释剂的制备方法，其特征在于，所述包衣材料选自欧巴代、薄膜包衣预混剂85f100091 cn，所述包衣液的固含量为10%。

10.根据权利要求8所述的乌帕替尼缓释剂的制备方法，其特征在于，步骤1b）中，制粒的方式，选自流化床热熔制粒、热熔挤出制粒和湿法制粒机制粒中的一种。

技术总结本发明公开了一种乌帕替尼缓释剂及其制备方法，所述乌帕替尼缓释剂，按重量份数，包括如下原料：乌帕替尼5~25份，缓释骨架材料10~50份，填充剂16.1~116份，润滑剂0.2~2份。其中，所述缓释骨架材料为非亲水聚合物；所述乌帕替尼为半水合物、2/5水合物或者无水物。本发明制得的乌帕替尼缓释剂，采用非亲水聚合物作为缓释骨架材料，无需添加pH调节剂，具有较好的缓释性能，能够在2小时、4小时、8小时、16小时内平稳释放药物，无药物突释现象，能够更好地发挥乌帕替尼的作用，且所述乌帕替尼缓释剂的制备方法简单，原料易得，适于工业化生产，有较大的应用价值。技术研发人员：熊俊,沈晔茜,马海国受保护的技术使用者：江苏经贸职业技术学院技术研发日：技术公布日：2024/9/2