可吸入制剂的制作方法

本发明涉及可吸入制剂。更具体地说，本发明涉及包含至少一种氨基酸、至少一种β2-激动剂和推进剂的可吸入制剂。已发现本发明的可吸入制剂特别适合通过加压定量吸入器(pmdi)递送。

背景技术：

1、口服吸入制剂广泛用于通过肺部途径施用药物。通常施用此类药物用于治疗或预防肺部疾病，最常见的包括例如哮喘和慢性阻塞性肺病。可吸入疗法是有利的，原因在于它们通过吸入实现了快速递送和直接靶向肺部和呼吸道。因为药物直接在作用部位释放，这可以最大限度地减少副作用。

2、加压定量吸入器(pmdi)是众所周知的通过吸入将药物组合物和制剂施用至呼吸道的装置。mdi在开动时产生含有药品的推进剂液滴，以气溶胶的形式递送至呼吸道。药物用途的优选推进剂是氢氟烷烃(hfa)，也称为氢氟碳化物。hfa对臭氧层的破坏比氯氟烃(cfc)小，是cfc的合适替代品。

3、然而，与cfc推进剂相比，hfa推进剂具有更高的极性，因此hfa溶液制剂可能存在化学稳定性问题。含有末端质子的氟化碳化合物显示出与那些完全卤化或完全质子化的化合物明显不同的溶解度行为。这些末端质子相对亲电，能够与适当的路易斯碱如酮和胺形成氢键。由于重叠效应(例如氟-氟或氢-氢原子之间的分子间吸引力差异)，这些相互作用的强度很难测量或预测。在非极性液体中，很难预测提供化学稳定性的活性成分的制剂系统的成功制造。添加少量酸或从mdi阀门中浸出非活性成分也可导致氢键增强或抑制，从而影响药物的稳定性。

4、β2-激动剂如福莫特罗(formoterol)可以通过吸入氢氟烷烃推进剂中药物的溶液制剂而递送至肺部。这可与其他药物如类固醇(例如皮质类固醇)和/或毒蕈碱拮抗剂联合使用。然而，β2-激动剂如福莫特罗存在固有的化学稳定性问题。具有苄基羟基的β2-激动剂(例如福莫特罗和沙丁胺醇(salbutamol))由于其易通过sn1或sn2反应被制剂中的亲核物质取代，因此具有固有的化学不稳定性。乙醇可以满足亲核试剂的作用并引起劣化。hfa推进剂的高极性可能加剧与β2-激动剂相关的固有稳定性问题。

5、因此，可吸入制剂(特别是包含β2-激动剂的制剂)相关的挑战是制剂保质期内活性成分的化学稳定性。

6、已实施的稳定包含β2-激动剂的可吸入制剂的一种方法是在制剂中使用矿物酸(参见例如ep1787639 a2、ep 1157689 al和wo 2007/121913 a2)。已经发现，通过添加少量矿物酸将溶液的‘表观’ph调节至2.5至5.0，可以改善hfa推进剂和乙醇的制剂中β2-激动剂的化学稳定性。优选的矿物酸是盐酸、硝酸和磷酸。ep 2223682 bl公开了液化hfa 134a推进剂和12％w/w乙醇作为共溶剂以及盐酸的量使得溶液的‘表观’ph为3.0至3.5的溶液中的一种稳定的气溶胶组合物，其包含活性成分富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)与二丙酸倍氯米松的组合。这种方法的一个重大问题是，在相对非质子溶剂(例如hfa-乙醇溶液)中，质子是非水合物，其活度系数与水性溶液中的活度系数有显著差异。因此，无法获得真实的ph，只能估算“表观”ph或酸度函数。这意味着无法准确确定稳定和制剂所需的酸量。此外，矿物酸由于生物相容性问题，不适合在吸入疗法中大量使用。

7、稳定此类制剂的替代方法是利用其质子提供能力比矿物酸更弱的有机酸(例如马来酸和乳酸)。wo2019/236559al公开了用于加压定量吸入器的药物组合物，其包含β2-激动剂、皮质类固醇和/或长效毒蕈碱拮抗剂、推进剂、共溶剂、有机酸和任选的水。发现，有机酸如马来酸可以稳定此类溶液制剂中的β2-激动剂。然而，许多有机酸(例如wo2019/236559al中描述的有机酸)在肺部暴露方面没有或很少有毒理学数据。

8、本发明旨在缓解上述问题。例如，本发明寻求提供稳定的可吸入制剂，特别是包含β2-激动剂的制剂。

技术实现思路

1、本发明的第一方面是一种可吸入制剂，其包含至少一种氨基酸、至少一种β2-激动剂和推进剂；

2、其中所述β2-激动剂包含根据以下结构式的苄基羟基部分：

3、

4、其中，可吸入制剂有利地为所述至少一种β2-激动剂溶解在溶液中的溶液制剂。

5、根据本发明的第一方面，可吸入制剂包含至少一种氨基酸。已经发现氨基酸对于稳定根据本发明的可吸入制剂特别有利。具体而言，已发现氨基酸可稳定制剂中存在的至少一种β2-激动剂。不希望受理论的束缚，认为至少一种氨基酸的两性离子特性可以稳定β2-激动剂。这种稳定作用在包含已知β2-激动剂在其中是不稳定的推进剂(例如氢氟烷烃(hfa)推进剂)的制剂中特别有利。两性离子分子如氨基酸，既具有碱的特性，又具有酸的特性。因此，两性离子分子能够充当溶液中的缓冲剂来控制溶液的ph。因此，至少一种氨基酸可以控制制剂中的ph和质子受体/供体状况，从而稳定制剂，特别是存在其中的所述至少一种β2-激动剂。

6、精确测量非水性制剂(例如在hfa推进剂中制备的制剂)的ph非常困难且不可靠。本发明的可吸入制剂中至少一种氨基酸的使用可缓冲溶液，使得不需要准确确定制剂的ph。此外，由于至少一种氨基酸的两性离子特性将维持制剂在可接受的ph范围内，因此，本发明的制剂不需要例如通过添加矿物酸如盐酸来制备成特定的预定ph。有利的是，氨基酸具有生物相容性，因此可以通过例如呼吸道和肺部递送至人体中，而不会产生不良反应或副作用。这与一些已知的不适合治疗用途的缓冲溶液形成对比。

7、根据本发明的第一方面，可吸入制剂包含至少一种β2-激动剂。β2-激动剂可有效治疗呼吸道和/或肺部疾病，如慢性哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)。

8、根据本发明的第一方面，β2-激动剂包含根据结构式i的苄基羟基部分；

9、

10、根据式i的苄基羟基部分对许多已知β2-激动剂是常见的。不希望受理论的束缚，相信可吸入制剂中的至少一种氨基酸可稳定根据式i的苄基羟基。

11、根据本发明的第一方面，可吸入制剂包含推进剂。当从加压定量吸入器中排出时，推进剂使制剂雾化。

12、优选地，至少一种氨基酸选自天冬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和/或缬氨酸及其衍生物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。最优选地，氨基酸是亮氨酸和/或天冬氨酸。

13、任选地，可吸入制剂是溶液制剂。溶液制剂是至少一种活性成分溶解在溶液中的制剂。优选地，当可吸入制剂是溶液制剂时，溶解在溶液中的至少一种活性成分是上述至少一种β2-激动剂。溶液制剂的溶剂可以是推进剂。如本文所述，溶剂额外的可包含共溶剂，例如乙醇。本领域技术人员应理解，溶液制剂是溶剂混合物，其中溶质(例如，至少一种活性成分，例如至少一种β2-激动剂)溶解在溶剂(例如，推进剂)中并在其中均匀分布。这与包含固体颗粒形式的活性成分的干粉或悬浮液制剂形成对比。为避免疑问，应理解，根据本发明的溶液制剂额外的可包含不在溶液中以及悬浮在溶液制剂中的组分。

14、优选地，根据本发明的第一方面的可吸入制剂包含至少一种β2-激动剂，所述β2-激动剂选自福莫特罗、茚达特罗(indacaterol)、奥达特罗(olodaterol)、沙美特罗(salmeterol)、卡莫特罗(carmoterol)和/或维兰特罗(vilanterol)及其衍生物、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。当本文以名称提及β2-激动剂化合物，例如福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、沙美特罗、卡莫特罗和/或维兰特罗时，应理解，除非从上下文中可以清楚地看出仅指化合物本身(例如游离碱)，否则该提及涵盖以化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及该化合物的衍生物(例如前体药物如酯类)以及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的形式存在的β2-激动剂。

15、优选地，至少一种β2-激动剂包括福莫特罗或其衍生物、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。更优选地，至少一种长效β2-激动剂包括富马酸福莫特罗。优选地，富马酸福莫特罗为二水合物形式。

16、优选地，推进剂包含至少一种氢氟烷烃(hfa)。最优选地，hfa选自hfa 134a、hfa152a或hfa 227。推进剂可包含它们的组合。

17、在本发明的实施方案中，可吸入制剂还可以包含至少一种类固醇。优选地，至少一种类固醇是一种或更多种吸入性皮质类固醇(ics)。ics在治疗哮喘方面特别有用。包含至少一种β2-激动剂和至少一种ics的组合的制剂对于治疗呼吸道和/或肺部疾病特别有效，例如福莫特罗和倍氯米松(beclometasone)的组合特别有效。

18、优选地，至少一种类固醇是倍氯米松或其衍生物、药学上可接受的盐和/或溶剂化物和其组合。最优选地，至少一种类固醇是二丙酸倍氯米松。可能是富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松的组合对治疗呼吸道和/或肺部疾病特别有效。

19、在本发明的实施方案中，可吸入制剂还可包含至少一种毒蕈碱拮抗剂。毒蕈碱拮抗剂也可以称为毒蕈碱剂。毒蕈碱拮抗剂可引发支气管扩张，因此对于治疗呼吸道和/或肺部疾病特别有效。至少一种毒蕈碱拮抗剂、至少一种β2-激动剂和任选的至少一种类固醇(优选至少一种吸入性皮质类固醇)的组合对于治疗呼吸道和/或肺部疾病特别有效。优选地，至少一种毒蕈碱拮抗剂是选自以下组的一种或多种毒蕈碱拮抗剂：异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、阿地溴铵(aclidinium bromide)、格隆溴铵(glycopyrronium bromide)和芜地溴铵(umeclidinium))，及其衍生物、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松与从以上组中选择的至少一种毒蕈碱拮抗剂的组合对治疗呼吸道和/或肺部疾病特别有效。

20、在本发明的实施方案中，可吸入制剂还包含共溶剂或共溶剂的混合物。优选地，共溶剂或共溶剂的混合物是药学上可接受的醇或醇的混合物。最优选地，共溶剂包括乙醇。

21、根据本发明第一方面的可吸入制剂对于治疗和/或预防呼吸道和/或肺部疾病特别有效。因此，根据第二方面，本发明提供了根据本发明第一方面的可吸入制剂用于预防或治疗肺部和/或呼吸道疾病。本发明的第二方面还提供了根据本发明第一方面的可吸入制剂在制造用于预防或治疗肺部和/或呼吸道疾病的药物中的用途。本发明的第二方面还提供了预防或治疗肺部和/或呼吸道疾病的方法，其包括向有需要的人施用根据本发明第一方面的可吸入制剂的步骤。优选地，根据本发明第一方面的可吸入制剂用于治疗肺部和/或呼吸道疾病。

22、优选地，根据本发明第一方面的可吸入制剂用于根据本发明第二方面的用途，其中肺部和/或呼吸道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)，例如支气管炎。

23、根据第三方面，本发明提供了一种用于加压定量吸入器的加压罐，该加压罐采用根据本发明第一方面或第二方面的制剂加压。本发明第一方面或第二方面的可吸入制剂特别适合通过加压定量吸入器递送。因此，根据本发明的第四方面，提供了一种加压定量吸入器，其包含根据本发明的第三方面的加压罐。

24、当然，应理解，关于本发明的一个方面所描述的特征可以并入本发明的其他方面。