5,7,4'-三甲氧基黄酮磺酰胺衍生物、其制备方法及应用

本发明属于医药，具体涉及两个系列5,7,4’-三甲氧基黄酮磺酰胺衍生物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、食管癌、胃癌、结直肠癌为常见的消化道癌症，目前，用于上述癌症临床治疗有效的药物较少，治疗局限较大。

2、lrpprc(leucine-rich pentatricopeptide repeat motif containingprotein)是一种富含亮氨酸的五肽重复结构蛋白，最早于人类肝癌细胞中被发现。lrpprc在肺腺癌、食管鳞状上皮癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜腺癌和淋巴瘤中均高度表达，而周围非肿瘤组织中几乎不表达，lrpprc可作为新的肿瘤治疗靶点。

3、近期，我们研究发现5,7,4’-三甲氧基黄酮通过抑制lrpprc与stat3的结合及lrpprc的表达影响lrpprc-jak2-stat3-c-myc信号通路抑制食管癌的进展，是有效的lrpprc抑制剂，且没有明显的毒性。5,7,4’-三甲氧基黄酮在食管癌细胞系(kyse70、410、450、510)和食管癌病人异种移植瘤小鼠模型中有较强的抑制效果，为临床研究治疗和预防食管癌及其他肿瘤的药物提供新的思路和依据(cn114224880a)。

4、n,n-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物对肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤细胞系均存在一定的增殖抑制活性，为靶向kat8蛋白抑制剂，该类化合物具有较好的应用前景(cn115073392a)。

5、

6、5,7,4’-三甲氧基黄酮是从橘子皮中提取的一种黄酮类化合物，但含量仅为0.046mg/g(ke et al.food anal.methods 5(10)：1328–1338；2017)。目前，我们已通过化学合成的方法高效地获得5,7,4’-三甲氧基黄酮，为提高的抗肿瘤活性，考虑在c环3’位引入磺酰胺，另外，在a环6位和c环3’位同时引入磺酰胺结构进行修饰，以期提高其抗肿瘤活性。

7、本发明公开的两个系列的5,7,4’-三甲氧基黄酮磺酰胺衍生物为靶蛋白lrpprc、stat3和cdk1抑制剂，开发为治疗食管癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等癌症的新型药物具有潜在的应用价值。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供两个系列的5,7,4’-三甲氧基黄酮磺酰胺衍生物、其制备方法及应用。

2、为实现本发明目的，技术方案如下：

3、两个系列的5,7,4’-三甲氧基黄酮磺酰胺衍生物，具有如下结构通式：

4、r1、r2、r3各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、2,4-二氟苯环、4-氟苯环、4-氯苯环、2,3-二氯苯环、3-溴苯环、苯环、4-甲氧基苯环，4-甲基苯环、4-溴苯环、4-硝基苯环、4-腈基苯环、3-溴苯环、3-甲氧基苯环、3-氯苯环、2-氟苯环。

5、优选地，具体为如下结构的化合物：

6、

7、本发明提供了5,7,4’-三甲氧基黄酮及其上述两个系列衍生物的制备方法，通式i的反应路线如下：

8、

9、通式i合成过程如下：

10、(1)将2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(化合物1)、4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(化合物2a)溶于反应溶剂中，加入碱，加热回流，发生claisen-schmidt反应，反应完毕，冷却至室温，反应液倾入冰水中，稀盐酸调节体系ph为5～6，析出沉淀，抽滤，洗涤，得到查尔酮类化合物3a，可直接用于下一步反应；

11、(2)将化合物3a溶于反应溶剂中，加入催化量的碘，加热至140±10℃，发生algar-flynn-oyamada反应，反应完毕，冷却至室温，反应液倾入冰水中，析出沉淀，抽滤，洗涤，重结晶，得到化合物4a；

12、(3)化合物4a溶于反应溶剂中，加入还原金属粉末，加入酸回流反应，将硝基还原为氨基，经硅胶柱层析纯化，得化合物5；

13、(4)化合物5溶于反应溶剂中，加入酰化反应催化剂、碱，与市售磺酰氯(化合物6)反应，合成通式i的系列衍生物7。

14、优选地，合成通式i衍生物步骤(1)中，claisen-schmidt反应化合物1、化合物2a、碱的摩尔比为1:(1.2～1.4)：(2～5)，所用的溶解为甲醇、乙醇、叔丁醇或乙腈；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠中的一种或两种以上的混合物；稀盐酸的浓度为5～10mol/l；重结晶溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇；

15、步骤(2)中，碘的催化当量为5％～20％，所用的溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；

16、步骤(3)中，化合物4a、还原金属粉末、酸的摩尔比为1:(5～8)：(5～10)，所选的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，还原金属粉末为铁粉、镁粉或锌粉，酸为浓盐酸、浓硫酸或冰醋酸；

17、步骤(4)中，中化合物5、市售磺酰氯(化合物6)、催化剂、碱的摩尔比为1：(1.5～2)：(1～2)：(3～5)，所选的反应溶剂为丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环，催化剂为dmap或dcc，碱为三乙胺、吡啶、dipea或dbu。

18、通式ii和5,7,4’-三甲氧基黄酮(化合物4b)的反应路线如下：

19、

20、通式ii合成过程如下：

21、(1)将2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(化合物1)、对茴香醛(化合物2b)溶于反应溶剂中，加入碱，加热110±10℃，发生claisen-schmidt反应，反应完毕，冷却至室温，反应液倾入冰水中，稀盐酸调节体系ph为5～6，析出沉淀，抽滤，洗涤，重结晶，得到查尔酮类化合物3b；

22、(2)0±5℃将化合物3b加入磺酰化试剂氯磺酸中，加毕，移至室温，将查尔酮磺酰化，反应完毕，冰水猝灭反应，析出沉淀，抽滤，纯水洗涤，得固体，制备的磺酰氯(化合物8)可直接用于下一步反应；

23、(3)将化合物8溶于反应溶剂中，加入市售胺(化合物9)，室温搅拌反应完全，旋干，乙酸乙酯溶解残留物，盐酸溶液洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得化合物10，可直接用于下一步反应；

24、(4)将化合物3b或10溶于反应溶剂中，加入催化量的碘，加热至140±10℃，发生algar-flynn-oyamada反应，反应完毕，冷却至室温，反应液倾入冰水中，析出沉淀，抽滤，洗涤，重结晶，得到化合物5,7,4’-三甲氧基黄酮(化合物4b)，或硅胶柱层析纯化，得通式ii的系列衍生物11。

25、优选地，合成通式ii衍生物步骤(1)中，claisen-schmidt反应化合物1、化合物2b、碱的摩尔比为1:(1.2～1.4)：(2～5)，所用的溶解为甲醇、乙醇、叔丁醇或乙腈；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠中的一种或两种以上的混合物；稀盐酸的浓度为5～10mol/l；重结晶溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇；

26、步骤(2)化合物1和氯磺酸的摩尔比为1:(17～18)；

27、步骤(3)中化合物8和市售胺(化合物9)的摩尔比为1：(1.5～2)，所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环；

28、步骤(4)中，制备化合物4b或11时，碘的催化当量为5％～20％，所用的溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；重结晶溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇。

29、本发明提供的5,7,4’-三甲氧基黄酮磺酰胺衍生物的制备方法简单，有潜在应用价值，为lrpprc、stat3和cdk1靶向抑制剂，特别是化合物7e、7k、11e、11g在1～8μm浓度对胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌细胞有较好的抑制活性，临床上可开发为靶向治疗胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌等癌症的药物，能提高患者的生存率，改善患者的生活质量。