一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体讲就是涉及一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法。

背景技术：

1、二卤代硝基苯类化合物是一类重要的有机化合物，在合成、农药、医药等众多领域都有广泛的应用。例如，2-溴-4-氟-6-硝基甲苯作为关键中间体，在专利wo2021/144439a1、wo2020/016453a1中，被用于喹诺啉衍生物的合成，该衍生物作为糖皮质激素受体的调节剂，可用于治疗或预防至少部分由糖皮质激素受体介导的疾病；2-溴-4-氟-6-硝基甲苯同样作为关键中间体，在专利wo2013/026914a1中，被用于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的合成，该抑制剂可治疗增生性和肿瘤性疾病；2-硝基-4-溴-5-氟甲苯作为关键中间体，在专利wo2022/194269a1中，被用于新型egfr降解剂的合成，该降解剂可治疗egfr介导的癌症；2-硝基-4-溴-5-氟甲苯同样作为关键中间体，在专利wo2013/185284a1中，被用于吡啶酮和吡啶酮衍生物的合成，该吡啶酮和吡啶酮衍生物可作为治疗疾病的药剂，包括炎症性疾病、糖尿病、肥胖症、癌症和艾滋病。二卤代硝基苯类化合物在药物开发中极具应用潜力。

2、在这类化合物中，化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯作为重要的分子砌块，例如，在专利wo2014/191894a1中，被用于咪唑吡咯烷酮衍生物的合成，该类衍生物可作为bet抑制剂的合成，该抑制剂用于治疗诸如癌症的疾病；在专利wo2022/040260a1中，被用于tlr9抑制剂，该抑制剂可用于治疗或预防纤维化疾病，例如肝纤维化、肾纤维化、胆道纤维化或胰腺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、慢性肾病、糖尿病肾病、原发性硬化性胆管炎(psc)或原发性胆汁性肝硬化(pbc)或特发性肺纤维化(ipf)。

3、现有技术中，若以化合物4-溴-2-氟-6-甲基苯胺为原料，通常需经双氧水氧化得到5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯，反应过程及后处理的危险性都比较高，且需要进行柱层析纯化，时间成本较大，不适合工艺放大。

技术实现思路

1、本发明的目的就是针对上述现有技术中5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法存在的不足，提供一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，整个合成过程成本低廉、步骤简短、反应条件温和、收率理想。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：所述合成方法以4-溴-2-氟-6-甲基苯胺为原料，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，合成了目标化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

4、进一步，其合成路线如下：

5、

6、进一步，它包括以下几个步骤：

7、(1)将原料1即4-溴-2-氟-6-甲基苯胺溶解于有机溶剂i中，惰性气体保护下，加入间氯过氧苯甲酸，升温至50-120℃，反应3-16小时，反应完成后，得到反应液；

8、(2)将上述所得反应液经后处理，得到化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

9、进一步，步骤(2)的详细操作过程为：将步骤(1)所得反应液冷却至室温，加入到水中，再用碱性水溶液调节ph＝8-10，分离出有机相，有机相经洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品经纯化，得到化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

10、进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂i选自二氯甲烷或氯仿或三氯甲烷或二氯乙烷或二氯丙烷或三氯乙烷中的一种或多种；

11、进一步，步骤(1)中，所述原料1与有机溶剂i的质量体积比g/ml为1：(5-40)。

12、进一步，步骤(1)中，所述原料1与氧化剂间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1.0：(1.0-5.0)；再进一步优选所述原料1、乙酰丙酮铁的摩尔比为1.0：4.0。

13、进一步地，步骤(1)中，所述惰性气体选自氮气或氩气中的一种或多种。

14、进一步，步骤(2)中，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液或碳酸钾溶液或氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的一种或多种。

15、本发明有益的技术效果在于：

16、本发明提供的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的制备方法，以4-溴-2-氟-6-甲基苯胺为原料，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，合成了目标化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。该合成方法以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，避免了使用双氧水氧化，使得反应安全性得到了显著提高，后处理安全简单，降低了反应成本和时间成本，可以实现工艺性的放大；最终以低廉的成本，温和的反应条件，安全简便的后处理，理想的收率制得化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

技术特征：

1.一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于，所述合成方法以4-溴-2-氟-6-甲基苯胺为原料，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，得到了目标化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

2.根据权利要求1所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于,其合成路线如下：

3.根据权利要求2所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于，它包括以下几个步骤：

4.根据权利要求3所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂i为二氯甲烷或氯仿或三氯甲烷或二氯乙烷或二氯丙烷或三氯乙烷中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，

6.根据权利要求3所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述惰性气体为氮气或氩气中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的后处理过程是：将步骤(1)所得反应液冷却至室温，加入到水中，再用碱性水溶液调节ph＝8-10，分离出有机相，有机相经洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品经纯化，得到化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

8.根据权利要求7所述的一种5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步骤(2)后处理过程中，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液或碳酸钾溶液或氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的一种或多种。

技术总结一种5‑溴‑1‑氟‑3‑甲基‑2‑硝基苯的合成方法，以4‑溴‑2‑氟‑6‑甲基苯胺为原料，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，合成了目标化合物5‑溴‑1‑氟‑3‑甲基‑2‑硝基苯。该合成方法以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，避免了使用双氧水氧化，使得反应安全性得到了显著提高，后处理安全简单，降低了反应成本和时间成本，可以实现工艺性的放大；最终以低廉的成本，温和的反应条件，安全简便的后处理，理想的收率制得化合物5‑溴‑1‑氟‑3‑甲基‑2‑硝基苯。技术研发人员：张锐豪,郦荣浩,余国春,许惠敏,倪强,郭小燕受保护的技术使用者：上海毕得医药科技股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/9