一种核苷酸衍生物的合成方法与流程

本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种核苷酸衍生物的合成方法。

背景技术：

1、tfmu-adpr是监测聚adp核糖水解酶(parg)活性的底物。tfmu-adpr可以通过释放荧光基团直接报告par水解酶总活性。tfmu-adpr具有良好的反应性、通用性、稳定性和可用性，是一种多功能工具，用于体外评估小分子抑制剂和探索adp核糖分解酶的调节。关于tfmu-adpr合成报道的文献较少，现有技术中tfmu-adpr的合成通常需要至少12步，其中包括将核酸单磷酸与氰乙醇反应得到不稳定的中间体，影响反应收率，且该方法纯化难度较大，因此亟需提供新的合成路线。

技术实现思路

1、本发明旨在至少一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种核苷酸衍生物的合成方法，该方法利用磷酸二酯键或者多磷酸键实现不同分子的连接，例如核苷分子和荧光分子的连接、核苷分子与核苷分子的连接等。该合成方法具有一定的普适性，不局限于tfmu-adpr的合成，为核苷酸衍生物的合成提供了新思路。

2、为此，本发明第一方面提供了一种核苷酸衍生物的合成方法，所述核苷酸衍生物具有式(i)所示结构，所述合成方法包括：

3、将式(ii)所示化合物与式(iii)所示化合物接触，所得产物与式(ⅳ)所示化合物接触，得到式(i)所示化合物；

4、其中，b为第一碱基或碱基衍生物；

5、r1为h或第一羟基保护基；

6、r2为h、oh或or8，r8为第二羟基保护基；

7、r3为荧光染料基团或第二碱基或碱基衍生物，所述荧光染料基团包括选自香豆素基团、荧光素基团、alexa fluor基团、硼二吡咯基团、cy基团、罗丹明基团；

8、r7为卤素、硝基、甲基、甲氧基；

9、n为2-6的整数；m为0-4的整数；

10、

11、为解决现有技术中存在的不足，本发明利用式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物得到目标核苷酸衍生物。其中式(iii)所示化合物中包含具有对位结构的苯环，可作为较好的离去基团，实现磷转移。利用本发明提供的合成方法可通过磷酸二酯键或者多磷酸键实现不同分子的连接，例如两个核苷分子的连接、核苷分子与荧光染料分子的连接等，具有普适性。同时将其用于tfmu-adpr的合成，还可缩短合成路线，避免了不稳定中间体的合成，大大提高收率。

12、根据本发明的实施例，b选自胞嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、或鸟嘌呤或其衍生物。

13、根据本发明的实施例，所述第二碱基或碱基衍生物选自胞嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、或鸟嘌呤或其衍生物。

14、根据本发明的实施例，r3为

15、r4、r5各自独立地为h、oh或or9，r9为第三羟基保护基；

16、r6为第三碱基或碱基衍生物。

17、根据本发明的实施例，所述第三碱基或碱基衍生物选自胞嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、或鸟嘌呤或其衍生物。

18、根据本发明的实施例，当r9为第三羟基保护基，所述合成方法进一步包括：将式(ii)所示化合物、第一脱保护试剂、式(iii)所示化合物接触；

19、所述第一脱保护试剂包括选自dbu、et3n、dabco、tmg、kotbu、barton s、hunigs、phosphazene中的至少一种。

20、根据本发明的实施例，当r1为第一羟基保护基团或r2为or8，所述合成方法进一步包括：将式(ii)所示化合物与式(iii)所示化合物接触，所得产物与式(ⅳ)所示化合物、第二脱保护试剂接触；

21、所述第二脱保护试剂包括选自dbu、et3n、dabco、tmg、kotbu、barton s、hunigs、phosphazene中的至少一种。

22、根据本发明的实施例，r1为tbs或h；

23、r2为otbs或h；

24、r3为

25、r4、r5为otbs，r6为第三碱基或碱基衍生物；

26、n为2-6的整数；m为0-4的整数。

27、根据本发明的实施例，式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物与式(ⅳ)所示化合物的摩尔比为(1-6)：(1-6)：(1-6)。

28、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

技术特征：

1.一种核苷酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述核苷酸衍生物具有式(i)所示结构，所述合成方法包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，b选自胞嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、或鸟嘌呤或其衍生物。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二碱基或碱基衍生物选自胞嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、或鸟嘌呤或其衍生物。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，r3为

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述第三碱基或碱基衍生物选自胞嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、或鸟嘌呤或其衍生物。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，r1为tbs或h；

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物与式(ⅳ)所示化合物的摩尔比为(1-6)：(1-6)：(1-6)。

技术总结本发明提供了一种核苷酸衍生物的合成方法，所述核苷酸衍生物具有式(I)所示结构，所述合成方法包括：将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物接触，所得产物与式(Ⅳ)所示化合物接触，得到式(I)所示化合物。该方法利用磷酸二酯键或者多磷酸键实现不同分子的连接，例如核苷分子和荧光分子的连接、核苷分子与核苷分子的连接等。该合成方法具有一定的普适性，不局限于TFMU‑ADPr的合成，还可应用于多磷酸连接分子的合成，为核苷酸衍生物的合成提供了新思路。技术研发人员：徐杰成,邱鑫,刘二凯,陈德遐,王谷丰,赵陆洋受保护的技术使用者：深圳赛陆医疗科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/9