一种紫杉醇的制备方法与流程

本发明涉及药物合成，具体地，本发明涉及一种紫杉醇的制备方法。

背景技术：

1、紫杉醇(英文：paclitaxel,ptx，或称太平洋紫杉醇)，一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，分子式为c47h51no14，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐。紫杉醇被称为化疗药物，可以通过诱导细胞周期停滞和诱导有丝分裂灾难来抑制癌细胞的增殖。

2、taxol具有优秀的抗肿瘤活性和较为独特的作用机制，并在市场上已经产生了巨大的经济效益。但现有技术合成路线中，存在着步骤长、总收率低等问题。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种紫杉醇的制备方法，其反应条件温和、操作简单，产率高、安全可靠且可以规模化生产。本发明通过分子结构中的活性羟基进行保护，并且选择合适的侧链基团化合物基团及后处理方法使得紫杉醇的收率和纯度大大提高。

2、本发明提供一种依鲁替尼的制备方法，其包括以下步骤：

3、(1)式1(10-dab)在cecl3.7h2o作用下反应，得到式2；

4、(2)式2在碱的作用下，与三乙基氯硅烷反应，得到式3；

5、(3)式3与式4进行缩合反应，得到式5；

6、(4)式5在酸性条件下进行脱保护反应，得到式6；

7、(5)式6在碱性条件下与式7进行反应，进行2次重结晶，得到紫杉醇。

8、合成路线如下：

9、

10、其中，bz表示苯甲酰基，tes表示三乙基硅基。

11、在一种优选实施方案中，所述步骤(1)的具体步骤为：将式1溶于四氢呋喃中，搅拌溶解后加入cecl3.7h2o，再加入乙酸酐，室温反应，tlc监控，反应完毕后，将反应液倒入冰水中静置，至无白色颗粒析出时，抽滤，干燥，即得式2。

12、所述式1与cecl3.7h2o的摩尔比为1：(5-10)；优选地，所述式1与cecl3.7h2o为1：7；

13、以g/ml计，所述式1与乙酸酐的质量体积比为1：(2.0-5.0)；优选地，所述式1与乙酸酐的质量体积比为1：3；

14、以g/ml计，所述式1与四氢呋喃的质量体积比为1：(10-25)；优选地，所述式1与四氢呋喃的质量体积比为1：15。

15、在一种优选实施方案中，所述步骤(2)的具体步骤：将式2溶于dmf，加入吡啶和tescl，氩气氛围下室温搅拌，tlc监控，加入纯化水和dcm，室温搅拌10min，分液,有机相用水(1050ml)洗涤两次,分液，减压浓缩至干，加入正己烷和ea，进行重结晶，干燥，得式3。

16、所述碱选自咪唑、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；优选地，所述碱选自咪唑、吡啶中一种或多种。

17、所述式2与所述tescl、所述碱的摩尔比为1：(1-3)：(2-5)；优选地，所述式2与所述tescl、所述碱的摩尔比为1：(1.2-2)：(2.5-3.5)；更优选地，所述式2与所述tescl、所述碱的摩尔比为1：1.5：3。

18、所述反应溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、dmf中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为dmf。

19、以g/ml计，所述式2与dmf的质量体积比为1：(5-10)，优选地，所述式2与dmf的质量体积比为1：6。

20、在一种优选实施方案中，所述步骤(3)的具体步骤：将式3溶于四氢呋喃中，室温搅拌溶解后加入式4、4-二甲氨基吡啶(dmap)、二环己基碳二亚胺(dcc)，室温搅拌,tlc监控，反应结束后，加入纯化水搅拌，用二氯甲烷萃取，有机相分别用5％的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相加入无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，过滤，滤饼减压干燥，得到式5。

21、所述式3与所述式4的摩尔比为1：(1-2)；优选地，所述式3与所述式4的摩尔比为1：(1.05-1.5)；更优选地，所述式3与所述式4的摩尔比为1：1.15。

22、所述式3与所述4-二甲氨基吡啶、所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(0.02-0.05)：(0.4-1)；优选地，所述式3与所述4-二甲氨基吡啶、所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：0.03：0.75。

23、所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、dmf中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为四氢呋喃。

24、以g/ml计，所述式3与所述四氢呋喃质量体积比为1：(5-15)，优选地，所述式1与四氢呋喃的质量体积比为1：10。

25、以g/ml计，所述式3与所述乙酸乙酯、所述正己烷质量体积比为1：(10-5)：(1-5)；优选地，所述式3与所述乙酸乙酯、所述正己烷质量体积比为1：10：3。

26、在一种优选实施方案中，所述步骤(4)的具体步骤：将式5溶于甲酸中，20-25℃条件下反应，tlc监控，反应完毕后，减压浓缩至干，加入纯化水,搅拌，降温至-5-0℃，滴加1mnaoh水溶液至ph＝7，过滤，用乙酸乙酯、正己烷、乙酸进行重结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，得式6。

27、所述步骤(4)所述酸选自甲酸、对甲苯磺酸、盐酸中的一种，优选地，所述酸为甲酸。

28、以g/ml计，所述式5与所述甲酸的质量体积比为1：(3-10)；优选地，所述式5与所述甲酸的质量体积比为1：5。

29、以g/ml计，所述式5与所述乙酸乙酯、所述正己烷、所述乙酸的质量体积比为1：(1-10):(1-5):(0.01-0.1)；优选地，所述式5与所述乙酸乙酯、所述正己烷、所述乙酸的质量体积比为1：(5-8):(2-4):(0.02-0.07)；更优选地，所述式5与所述乙酸乙酯、所述正己烷、所述乙酸的质量体积比为1：7:3:0.03。

30、在一种优选实施方案中，所述步骤(5)具体步骤：向式6中加入二氯甲烷，再加入三乙胺和式7，在20-30℃条件下反应，tlc监控，反应结束后，加入饱和nh4cl水溶液，搅拌，分液，有机相用纯化水洗涤2次，减压浓缩至干，用甲醇/四氢呋喃进行第一次重结晶，然后用甲醇水溶液进行第二次重结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，得到紫杉醇。

31、所述步骤(5)所述的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种，优选地，所述碱为三乙胺。三乙胺碱性适中，反应副产物少。

32、所述式6与所述式7、所述三乙胺的摩尔比为1：(0.1-1)：(0.1-0.4)；优选地，所述式6与所述式7、所述三乙胺的摩尔比为1：(0.2-0.5)：(0.15-0.25)；更优选地，所述式6与所述式7、所述三乙胺的摩尔比为1：0.3：0.2。

33、所述步骤(5)中反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、dmf中的一种；优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷。

34、所述甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为50％-95％；优选地，所述甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为70-95％；更优选地，所述甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为90％。

35、以g/ml计，所述式6与所述二氯甲烷的体积比为1：(8-15)；优选地，所述式6与所述二氯甲烷的体积比为1：10。

36、以g/ml计，所述式6与所述甲醇、所述四氢呋喃的体积比为1：(5-15)：(1-5)；优选地，所述式6与所述甲醇、所述四氢呋喃的体积比为1：10：3。

37、以g/ml计，所述式6与所述甲醇(体积分数90％)的体积比为1：(5-15)；优选地，所述式6与所述甲醇(体积分数90％)的体积比为1：12。

38、定义和说明：

39、除非另有说明，本文所用的下列术语或短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。

40、本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

41、本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

42、下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。

43、本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。

44、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

45、本发明所用试剂和原料均市售可得。